A Sensitized Screen Uncovers a Novel Platelet Phenotype in a Loss-of-Function Jak2 Allele.
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Abstract 2516 Poster Board II-493 Our group has undertaken a concerted effort to develop novel heritable mouse strains via ethylnitrosourea (ENU)-based random mutagenesis. We have complemented this strategy to perform a dominant sensitized screen to identify mouse mutants with altered recovery following treatment with 5-fluoruracil (5-FU). We isolated a heritable line with elevated platelets as well as an overshoot in platelet numbers when exposed to 5-FU. Affected mice also displayed megakaryocytosis and centrilobular hepatic lipidosis. The mutation was mapped to a 8.7Mb region on mouse Chromosome 19, which contained the candidate gene Jak2. The entire coding region of Jak2 was sequenced and a mutation in exon 19 was found. The causative mutation was located at nucleotide 2740 and leads to an A to T transversion in exon 19 of JAK2 and causes a substitution of a Lys to a premature stop codon at amino acid 914. The resulting protein product terminates within the JH1 kinase domain of JAK2. JAK2 914 is distinct from the JAK2 null allele characterized by the Ihle and Pfeffer labs. For example, JAK2−/− embryos die at E12.5, whereas JAK2914/914 embryos survive until E13.5, suggesting that the truncated protein product may serve as a scaffold. Differences were also observed in clonogenic potential of both strains. For example, JAK2+/− mice had increased CFU-C whereas JAK2914/+ were normal. Splenic BFU-E and CFU-C were increased in JAK2+/− mice while both cell types were decreased in JAK2914/+. In contrast, bone marrow CFU-E were increased in both strains of mice and splenic CFU-E were normal in JAK2+/− and JAK2914/+. In addition, both mouse strains display elevated platelets when animals are housed under resting conditions. The hepatic phenotype is phenocopied by Leptin Receptor null mice that are hyperphagic, poorly cold-adapted, sterile and have enhanced fat conversion resulting in lipidosis. In conclusion, a sensitized screen has shown that JAK2 regulates the response to the chemotherapeutic drug, 5-fluorouracil. These findings have significance to potential myelosuppressive effects of the clinical use of 5-FU in colorectal and pancreatic cancer. Disclosures: No relevant conflicts of interest to declare.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».