The Ryanodine Receptor: Arrhythmias and Muscle Disorders at High Resolution
Notice bibliographique
Résumé
Calcium ions play crucial roles in our bodies, acting as second messengers in multiple signaling pathways. The resting calcium levels in the cytosol are very low, but can increase rapidly and transiently by influx from the extracellular space, or by release from intracellular stores. The Endoplasmic and Sarcoplasmic Reticulum (ER/SR) form major intracellular calcium stores. The `Ryanodine Receptor' (RyR) is a protein that dictates calcium release from the ER/SR. It forms a huge ion channel with a molecular weight exceeding 2 MegaDalton. RyRs are expressed in multiple cell types, but are particularly abundant in cardiac and skeletal muscle, where they are directly involved in excitation-contraction coupling. Three RyR isoforms exist in mammalian species (RyR1, RyR2, RyR3). Mutations in RyR1 and RyR2 have been linked to a number of devastating genetic disorders, including stress-induced cardiac arrhythmias (CPVT), malignant hyperthermia, and central core disease. In the past 5 years we have been solving crystal structures of several RyR domains. Cryo-electron microscopy structures have helped us to build pseudo-atomic models, allowing us to locate these domains in full-length RyRs. Over 80 disease mutations are scattered throughout the structures. The bulk of these affect domain-domain interactions. By comparing the RyR in the open and closed state, we find that some of these interactions are labile: they are disrupted during channel opening. Many disease mutations weaken these interactions, leading to facilitated channel opening, resulting in premature or prolonged release of calcium. In addition, many other disease mutations affect the same labile interactions allosterically. Stabilizing the closed-state domain-domain interactions may therefore be of therapeutic value.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,004 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».