Correctors and Potentiators Rescue Function of the Truncated W1282X-Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator (CFTR) Translation Product
Notice bibliographique
Résumé
W1282X is the fifth most common cystic fibrosis transmembrane regulator (CFTR) mutation that causes cystic fibrosis. Here, we investigated the utility of a small molecule corrector/potentiator strategy, as used for ΔF508-CFTR, to produce functional rescue of the truncated translation product of the W1282X mutation, CFTR 1281 , without the need for read-through. In transfected cell systems, certain potentiators and correctors, including VX-809 and VX-770, increased CFTR 1281 activity. To identify novel correctors and potentiators with potentially greater efficacy on CFTR 1281 , functional screens were done of ∼30,000 synthetic small molecules and drugs/nutraceuticals in CFTR 1281 -transfected cells. Corrector scaffolds of 1-arylpyrazole-4-arylsulfonyl-piperazine and spiro-piperidine-quinazolinone classes were identified with up to ∼5-fold greater efficacy than VX-809, some of which were selective for CFTR 1281 , whereas others also corrected ΔF508-CFTR. Several novel potentiator scaffolds were identified with efficacy comparable with VX-770; remarkably, a phenylsulfonamide-pyrrolopyridine acted synergistically with VX-770 to increase CFTR 1281 function ∼8-fold over that of VX-770 alone, normalizing CFTR 1281 channel activity to that of wild type CFTR. Corrector and potentiator combinations were tested in primary cultures and conditionally reprogrammed cells generated from nasal brushings from one W1282X homozygous subject. Although robust chloride conductance was seen with correctors and potentiators in homozygous ΔF508 cells, increased chloride conductance was not found in W1282X cells despite the presence of adequate transcript levels. Notwithstanding the negative data in W1282X cells from one human subject, we speculate that corrector and potentiator combinations may have therapeutic efficacy in cystic fibrosis caused by the W1282X mutation, although additional studies are needed on human cells from W1282X subjects.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».