Structural basis for the evolution of vancomycin resistance D,D-peptidases
Notice bibliographique
Résumé
Emergence of high-level resistance to the last resort glycopeptide antibiotic vancomycin in Enterococcus spp. and its spread to methicillin-resistant Staphylococcus aureus is a public health threat. Resistance to vancomycin is due to substitution of the D-Ala-D-Ala terminus of cell wall precursors, which forms the antibiotic target, by D-Ala-D-Lac or D-Ala-D-Ser of low binding affinities. Resistance also requires depletion of the normal precursors catalyzed by the zinc-dependent D,D-peptidases VanX and VanY acting on dipeptide (D-Ala-D-Ala) or pentapeptide (UDP-MurNac-L-Ala-D-γ-Glu-L-Lys-D-Ala-D-Ala), respectively. Some resistance operons encode VanXY D,D-peptidase acting on both substrates. Van D,D-peptidases represent attractive targets for combinational antimicrobial therapies to curb resistance; however, the molecular basis of their specificity remains poorly understood, hindering development of potent inhibitors. Therefore we undertook detailed structure-function analysis of VanXY and VanY enzymes. Obtained structural information revealed the substrate-binding site of VanXYC as an extended cavity suitable for binding of di- or pentapeptides, contrasting with previous results showing that VanX contains a small, shallow active site. Biochemical and mutagenesis analysis identified a mobile cap over the catalytic site of VanXYC as the key structural element involved in a switch between di- and pentapeptide hydrolysis. The structures also provided the molecular basis for selectivity towards Van-susceptible peptidoglycan precursors. Overall, this study illustrates the adaptability of the D,D-peptidase fold in response to antibiotic pressure via evolution of particular structural elements that modulate substrate specificity. The results open new opportunities for structure-guided development of Van D,D-peptidases specific inhibitors as glycopeptides adjuvants. This project has been funded by NIAID under Contracts No. HHSN272200700058C and HHSN272201200026C.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».