The Effects of Zoledronic Acid Dose and Infusion Rate on Pharmacokinetics (PK), Pharmacodynamics (PD), and Renal Function in Patients with Multiple Myeloma.
Notice bibliographique
Résumé
Abstract BACKGROUND: Zoledronic acid has demonstrated efficacy and safety in the treatment of bone lesions in patients with multiple myeloma. However, bisphosphonates are known to have dose-dependent and infusion rate-dependent effects on renal function and patients with multiple myeloma may have disease-associated compromise of renal function. The pharmacokinetics (PK), pharmacodynamics (PD), and safety of monthly intravenous (IV) infusions of zoledronic acid (4, 8, and 12 mg) were investigated in a subset of patients with multiple myeloma as part of an open-label, phase I, multiple-dose study. Doses higher than the approved 4-mg dose were infused over 1 or 2 hours based on an infusion-rate model that predicted a Cmax similar to that of the approved regimen (4 mg via 15-minute IV infusion). Moreover, levels of tumor markers were measured to assess potential clinical antitumor activity at various dose regimens. METHODS: Patients received a total of 6 infusions of zoledronic acid in 28-day cycles: 4 mg via 15-minute infusion on day 1; 8 mg via 60-minute infusion on days 29 and 57; 12 mg via 120-minute infusion on days 85 and 113; and 4 mg via 15-minute infusion on day 141. RESULTS: Ten patients with multiple myeloma were enrolled, and 7 completed all 6 infusions. Median age was 58 years, ECOG performance status was ≤ 1 in 9 patients and 2 in 1 patient; 80% had received prior antineoplastic therapy, and 100% had received prior radiation and/or surgery. Three patients discontinued because of abnormal laboratory values (n = 2) or withdrawal of consent (n = 1). The most common AEs were fatigue (60%), myalgia (50%), arthralgia (40%), and nausea (40%). Increased serum creatinine > 0.3 mg/dL over baseline prompted a dose delay/reduction in 1 patient and discontinuation of treatment in 2 patients. In multiple myeloma patients, mean Cmax (± SD) was 329 (± 89) ng/mL after the first 4-mg dose infused over 15 minutes (1st infusion), 407 (± 105) ng/mL after the 2nd 8-mg dose infused over 60 minutes (3rd infusion), and 385 (± 114) ng/mL after the 2nd 12-mg dose infused over 120 minutes (5th infusion). Increasing doses produced proportional increases in drug exposure (AUC). Decreases from baseline were observed in serum markers of bone resorption; however, there were no consistent or meaningful changes in tumor marker levels (eg, serum IL-6). CONCLUSIONS: This study indicates that by prolonging infusion times to 1 hour and 2 hours using 8-mg and 12-mg doses of zoledronic acid, respectively, Cmax can be maintained and is similar to that obtained with the approved 4-mg dose infused over 15 minutes.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,003 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».