A Phase I Study of the Histone Deacetylase Inhibitor MGCD0103 (MG-0103) Given as a Three-Times Weekly Oral Dose in Patients with Leukemia or Myelodysplastic Syndromes (MDS).
Notice bibliographique
Résumé
Abstract MG-0103 is a novel non-hydroxamic acid inhibitor of human histone deacetylases (HDACs), with selectivity for the cancer-associated isoforms of class I HDACs. Deacetylation of histones by HDACs is postulated to inactivate tumour suppressor genes leading to neoplastic transformation, and therefore inhibition of this enzyme may result in antineoplastic activity. To study the safety and activity of MG-0103, we have developed a phase I open-label dose escalation study of MG-0103 administered orally, three-times weekly in patients with leukemia or MDS, with the primary endpoints being the determination of the maximum tolerated dose (MTD) and the pharmacokinetic (PK) and pharmacodynamic (PD) characteristics of MG-0103. Eligibility criteria included appropriate performance status and renal and hepatic functions. Patients with relapsed/refractory leukemia or MDS and older patients with untreated AML/MDS were eligible. Eight patients have been enrolled at two dose levels (20 &40 mg/m2) so far. Their characteristics are: median age 70 years (range 33–79); all patients so far treated have AML; median number of prior therapies is 1 (range 0–3). All patients had complex cytogenetics including one elderly patient with t(8;21) that had not achieved CR with high dose ara-C-based therapy. MG-0103 has been well tolerated with no dose-limiting toxicities. No drug-related adverse events (AEs) >= Grade (Gr) 3 have been observed. The only Gr 2 drug-related AE has been heartburn (1 patient). All other drug-related AEs were grade 1. No cardiac abnormalities have been observed so far. Two of 3 patients at the first dose level have been treated for 3 or more cycles. PK evaluations are shown in the table below. Analysis of peripheral blood cell HDAC activity indicates that HDAC inhibition occurs in a dose-dependent manner. Enrolment is currently proceeding at a dose of 80 mg/m2. In summary, MG-0103 is a well-tolerated HDAC inhibitor in patients with AML at doses and exposures that result in target inhibition in peripheral blood. Dose 20 mg/m2 40 mg/m2 Pharmacokinectic characteristics AUC (0-∞) ng.hr/ml 260 +/− 10.8 528 +/−275 T 1/2 h 8.09 +/− 2.98 6.24 +/− 0.373
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,003 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».