P08.47 Dianhydrogalactitol (VAL-083) causes bifunctional alkylation leading to irreparable DNA double-strand breaks, S/G2 phase cell-cycle arrest and tumor cell death in an MGMT independent manner offering a unique treatment paradigm for GBM
Notice bibliographique
Résumé
Glioblastoma (GBM) is the most common brain cancer. Systemic therapy with temozolomide or nitrosoureas is often ineffective due to the activity of the DNA repair enzyme O6-methylguanine-DNA-methyltransferase (MGMT). Patients with recurrent GBM have limited treatment options and very poor prognosis. Dianhydrogalactitol (VAL-083) is a first-in-class bifunctional alkylating agent that rapidly induces interstrand DNA cross-links targeting N7 of guanine leading to cell cycle arrest and apoptosis due to DNA double-strand breaks. VAL-083 readily crosses the blood-brain barrier, accumulates in brain tumor tissue and has shown activity in prior NCI-sponsored clinical trials against CNS tumors, including GBM and medulloblastoma. We have previously shown that VAL-083´s cytotoxic activity is independent of MGMT in contrast to temozolomide and nitrosoureas. We have also demonstrated VAL-083 is active against GBM cancer stem cells (CSCs) and acts as a radiosensitizer in GBM CSCs, in vitro. We have also previously shown that VAL-083 circumvents cisplatin-resistance and is less dependent on p53 activity than cisplatin suggesting a distinct mechanism of action for VAL-083. We recently completed enrollment of a Phase I/II clinical trial in the United States for recurrent GBM in patients who have failed temozolomide and bevacizumab (clinicaltrials.gov identifier: NCT01478178). Separate clinical trials are planned in GBM patients with high expression of MGMT both in recurrent bevacizumab-naive GBM patients (clinicaltrials.gov identifier: NCT02717962) and in newly diagnosed GBM patients utilizing MGMT promoter methylation as a validated biomarker for patient selection. Here we report new insights into VAL-083 mechanism of action by showing that VAL-083 rapidly induces interstrand DNA cross-links leading to irreversible S/G2 cell-cycle arrest and cell death caused by replication-dependent DNA damage. VAL-083 pulse-treatment leads to persistent phosphorylation of DNA double-strand break (DSB) sensors ATM, single-strand DNA-binding Replication Protein A (RPA32), and histone variant H2A.X. After 10 months in culture, following a standard protocol for inducing chemo-resistance, cancer cells remained sensitive to VAL-083 at low M concentrations. Taken together, these results support a unique molecular mechanism for VAL-083 that differs from both temozolomide, nitrosoureas or cisplatin. Our data further suggest that the mechanism of VAL-083 is impervious to important DNA-repair strategies employed by cancer cells to escape effects of alkylating agents commonly used in the treatment of GBM and that efficient resistance mechanisms against VAL-083 treatment are not easily acquired by cancer cells.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».