Abstract 496: Checkpoint kinase 1 inhibition suppresses cell growth and enhances cisplatin sensitivity in medulloblastoma cells
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background: Medulloblastoma is the most common malignant brain tumor in children and remains a therapeutic challenge due to its significant therapy-related morbidity. Checkpoint kinase 1 (CHK1) is highly expressed in many cancers and regulates critical steps in mitotic progression and DNA-damage response. Activation of CHK1 pathway promotes treatment resistance in tumor cells. Recent studies suggest that targeting CHK1 with a small molecule inhibitor, to sensitize tumors to a variety of DNA-damaging agents, is a promising approach to tumor therapy. Methods: The expression of CHK1 mRNA in medulloblastoma patient samples and cell lines were examined using microarray analysis and qRT-PCR respectively. Western blot analysis was conducted on medulloblastoma cell lines to analyze expression level of CHK1 protein. The effect of AZD7762, a small molecule inhibitor of CHK1, on colony forming ability of medulloblastoma cell lines in combination with cisplatin was examined using colony formation assay and methylcellulose assay. The impact of AZD7762 in combination with cisplatin on tumor cell proliferation was further evaluated in real-time using xCELLigence. The effect of AZD7762 on cell viability was assessed using Guava ViaCount assay. Furthermore, the effects on key signaling pathways were analyzed using immunofluorescence, senescence assay, and apoptosis assay. Results: Analysis of gene expression and western blot experiments revealed that CHK1 mRNA and protein levels are over expressed in all medulloblastoma patient samples and in cell lines when compared to normal pediatric cerebellum. High CHK1 expression correlates with adverse outcomes in a large cohort of medulloblastoma patients. Inhibition of CHK1 by a low nanomolar concentration of AZD7762 potently inhibited cell growth, suppressed the colony-forming ability, and increased cellular apoptosis of medulloblastoma cells. Furthermore, AZD7762 pretreatment sensitized medulloblastoma cells to cisplatin synergistically. Conclusions: CHK1 expression is a prognostic marker in medulloblastoma and targeting CHK1 with a small molecule inhibitor, in combination with cisplatin, is an attractive strategy in treatment of medulloblastoma that warrants further investigation. Citation Format: Monil Shah, Eric Prince, Sujatha Venkataraman, Ilango Balakrishnan, Irina Alimova, Peter Harris, Marc Remeke, Michael D. Taylor, Michael H. Handler, Nicholas K. Foreman, Rajeev Vibhakar. Checkpoint kinase 1 inhibition suppresses cell growth and enhances cisplatin sensitivity in medulloblastoma cells. [abstract]. In: Proceedings of the 106th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2015 Apr 18-22; Philadelphia, PA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2015;75(15 Suppl):Abstract nr 496. doi:10.1158/1538-7445.AM2015-496
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Prédiction machine sur la base complète
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
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Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».