Investigation of the Mechanism of Idiosyncratic Drug-induced Liver Injury
Notice bibliographique
Résumé
Idiosyncratic drug reactions represent a special problem because of their unpredictable nature, and idiosyncratic drug-induced liver injury (IDILI) is a major reason for drug withdrawal. Our objective was to investigate the mechanism of IDILI caused by isoniazid and amodiaquine. Isoniazid-induced liver injury was believed to be due to bioactivation of N-acetylhydrazine, a metabolite of isoniazid; however, that conclusion was based on a rat model with characteristics very different from isoniazid-induced IDILI in patients. I found that isoniazid is directly bioactivated and covalently binds to hepatic proteins; furthermore, mice are a better model for human isoniazid metabolism than rats. We found that mild isoniazid-induced liver injury in patients is associated with an increase in Th17 cells and IL-10-producing T cells. I also found anti-isoniazid antibodies in the serum of patients with isoniazid-induced liver failure. These results suggest that isoniazid-induced IDILI is immune-mediated rather than metabolic idiosyncrasy as previously believed. Treatment of mice with isoniazid failed to lead to significant liver injury. We postulated that this was because of immune tolerance; however, attempts to develop an animal model using mice with impaired immune tolerance were unsuccessful. Treatment of mice with amodiaquine resulted in mild liver injury that resolved despite continued treatment similar to the more common type of IDILI observed in humans. In this model, liver injury is immune-mediated with the initial injury mediated by natural killer cells, while the resolution of liver injury appears to involve the adaptive immune system because resolution was slower in Rag-/- mice. In summary, my studies have resulted a change in what is considered to be the mechanism of isoniazid-induced IDILI. We have developed an animal model of mild immune-mediated amodiaquine-induced liver injury, but we failed to develop a valid animal model of severe IDILI, most likely because the dominant immune response in the liver is tolerance.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».