Variant Forms of Human Interleukin-3 (IL-3) Linked to Truncated Diphtheria Toxin (DT388), Have Enhanced Cytotoxicity Against Acute Myeloid Leukemia (AML) Progenitors.
Notice bibliographique
Résumé
Abstract To develop a cytotoxic drug which targets the IL-3 receptor (IL-3R) on human AML cells we previously developed a fusion protein containing a truncated form of diphtheria toxin which lacks the native binding site (DT388) fused to human IL-3. This molecule kills leukemic progenitors from many AML patients while showing little toxicity to normal hematopoietic progenitors. However, some AML samples showed little or no cell kill after exposure to this molecule. To attempt to improve the cytotoxicity of DT388IL-3 two variants of the toxin were constructed which contain alterations in the IL-3 residues that are designed to enhance binding affinity to the IL-3R. The two variants, DT388IL3[K116W] and DT388IL3[D125-133], have substitution of a hydrophobic tryptophan group at the 116 position and an eight amino acid deletion from the C-terminus of the IL-3 molecule, respectively, while the catalytic and translocation domains of DT388 remain unchanged. These variant DT388IL3 molecules and the unmodified ‘native’ fusion toxin were compared for their ability to kill AML colony forming cells (AML-CFC) from the peripheral blood of 13 newly-diagnosed AML patients and myeloid CFC from 3 normal bone marrows (NBM). AML and NBM cells were cultured for 24h with or without fusion toxin at concentrations varying between 1 and 250 ng/ml prior to plating in CFC assays. Little or no AML-CFC kill was observed for 3/13 samples. The mean % AML-CFC kill for the remaining 10 AML samples ranged from 21 – 61% for the lowest and highest concentration of native DT388IL3 tested and was significantly higher (P<0.05, paired T test) for both variants at all concentrations tested (mean 36 – 72% kill and 44 – 91% kill for the D125-133 and K116W variants, respectively, at 1-250 ng/ml). There was no significant increased kill of NBM CFC with either variant (mean % kill ranging from 4 – 44%, 17 – 58% and 19 – 54% for the native toxin, D125-133 and K116W variants, respectively, at 1-250 ng/ml). The K116W variant achieved the greatest AML-CFC kill for 7 of the 10 responding AML samples, with >90% kill achieved for 6 of these at concentrations as low as 1 ng/ml. The concentration of DT388IL3[Kll6W] required to achieve ≥50% kill of AML-CFC was on average ≥5-fold lower than the concentration of native toxin required to achieve the same effect. Thus, the variant DT388IL3 molecules tested show enhanced cytotoxic activity against AML progenitors with little change in the toxicity profile against normal hematopoietic precursors. In particular, the DT388IL3[K116W] variant warrants further testing against more primitive normal and leukemic progenitors as a potentially promising new therapeutic agent for AML. Such studies are underway.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».