DDIS-11. MOLECULAR MECHANISMS OF DIANHYDROGALACTITOL (VAL-083) IN OVERCOMING CHEMO-RESISTANCE IN GLIOBLASTOMA
Notice bibliographique
Résumé
Glioblastoma (GBM) is the most aggressive malignant brain cancer. The heterogeneous nature of GBM tumors and highly chemoresistant cancer stem-cells (CSCs) comprise significant clinical challenges. Most GBM tumors express O6-methylguanine-DNA-methyltransferase (MGMT) causing intrinsic chemoresistance to temozolomide and CCNU. Even tumors initially responsive to temozolomide, often recur with deficient DNA mismatch repair system (MMR) leading to acquired chemoresistance to temozolomide. Alteration in p53, particularly gain-of-function mutations, are correlated with poor prognoses in GBM, potentially by increasing MGMT-expression and temozolomide-resistance. Second-line treatment with bevacizumab, while successfully inducing intra-tumor hypoxia, has not improved overall survival. This is possibly due to GBM CSCs rapidly adapting to hypoxia by upregulating glucose-uptake and increasing invasiveness. Dianhydrogalactitol (VAL-083) is a bi-functional alkylating agent that readily crosses the blood-brain barrier, accumulates in brain tumor tissue and has demonstrated activity against GBM in prior NCI-sponsored clinical trials. VAL-083 induces interstrand cross-links at guanine-N7 causing DNA double-strand breaks and cell-death. VAL-083 is equally active against GBM CSCs and non-CSCs, and the activity is MGMT-independent and appears minimally dependent on wild-type p53, in vitro. A Phase I/II clinical trial studying VAL-083 in recurrent GBM, after temozolomide and bevacizumab failure, suggested potential of VAL-083 to offer clinically meaningful survival benefits. Here we report a distinct mechanism-of-action of VAL-083, showing that VAL-083 leads to irreversible S-phase cell-cycle arrest, activation of the homologous recombination pathway and ensuing cell-death, through mechanisms independent of MGMT and MMR. We used biochemical and microscopic analyses of DNA repair markers to investigate the VAL-083-induced DNA damage response in cancer-cells harbouring wild-type or mutated MMR-proteins and p53. We furthermore investigated the cytotoxic activity of VAL-083 against GBM cancer-cells under normoxia vs. hypoxia. Our results demonstrate a distinct anti-cancer mechanism for VAL-083. At the meeting we will present further results clarifying VAL-083’s potential to overcome chemoresistance in the treatment of GBM.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».