Combination Therapy with Doxycycline, Chlorpromazine or Quinacrine Inhibits Prion Protein Replication in a N2A Model (P5.204)
Notice bibliographique
Résumé
Objective: Using combination therapy to synergistically inhibit aggregation of prion protein and prevent the development of drug resistant prions. Background: Transmissible spongiform encephalopathies are a group of fatal neurodegenerative diseases affecting humans and animals1. The disease results from conformational conversion of the cellular prion protein (PrPC) into infectious isoforms (PrPSc). A current therapeutic strategy is to block conversion of PrPC into PrPSc. Some drugs are known to bind PrPC at different ‘initiator motifs’ and thereby stabilize the protein in its natural isoform. Unfortunately use of single compounds can allow PrPSc to adopt drug resistant isoforms. By combining therapies that target different motifs we theorize we can prevent PrPSc adaptation. Methods: Mouse neuroblastoma cell lines (N2a) infected with a rodent-adapted RML scrapie strain were treated with prion conversion inhibitors and PrPsc seeding reducers and were tested for ongoing infection by immunoblot assay of protease resistant prion protein (PrPres) in cell lysates. Cell cultures were treated with individual and combinations of therapeutic compounds including chlorpromazine, doxycycline, quinacrine and Tauroursodeoxycholic acid (TUDCA) with fresh drug present in the media with each passage and cell collection every 2-3 days. Samples were taken though multiple passages to allow clearance of infection and monitoring for any adaptation resulting in re-emergence of a drug-resistant or drug-dependent strain of PrPres. Results: RESULTS: Anti-prion effects of doxycycline were not seen, however, chlorpromazine, quinacrine at 3mmol and 0.5mmol concentrations by themselves and at 1mmol and 0.1mmol in combination respectively inhibited PrPres. TUDCAs effects and emergence of drug resistance are currently being investigated. Conclusions: We investigate a therapeutic approach to prion disease treatment by strategically combining anti-prion compounds to prevent PrPC conversion to PrPSc. Our results have yielded successful combinations of therapeutics that may lower disease drug-resistance and drug toxicities. These results will direct further testing in vivo in future studies.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».