Abstract A2-14: Integrated genetic and epigenetic analysis of model and patient acute myeloid leukemias
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Next generation DNA sequencing has provided significant insights into the genetic determinants of acute myeloid leukemia (AML). Large scale sequencing studies of AML patient cohorts have revealed a remarkable level of genetic heterogeneity between patients who nevertheless have the same disease phenotype. As a solution to the problem of extensive genetic diversity between patients, we have modified a previously published model system in order to generate multiple human leukemias from CD34+ cord blood cells from a single healthy donor. A human MLL-AF9 (MA9) fusion gene is retrovirally introduced into the donor cells which are then cultured for 30 days before being transplanted into immunocompromised (NSG) mice that subsequently develop either AML or acute B-cell lymphoblastic leukemia (B-ALL) after ~24 weeks. We have now generated 22 leukemias from 4 single donors and have performed RNA-seq on the samples during their step-wise leukemic transformation (i.e. CD34+ cells, CD34+ cells with MA9, and the resulting leukemias). We have compared these data to RNA-seq data we have generated for several pediatric AML patients with MA9 translocations, as well as normal blood cells and other tissues. This analysis has revealed 39 candidate genes with an expression pattern highly specific for MA9 AMLs. Interestingly, we can find no evidence for secondary mutations acquired by the human leukemias in our model system, suggesting the human MA9 translocation is sufficient to generate leukemias in this context. To understand the epigenetic impact of the MA9 fusion gene, we have examined the DNA methylation changes at each stage in our model system using a capture survey approach (e.g. Human Methyl-Seq; Agilent) and used this same approach for several primary patient samples with MLL translocations. These data have been correlated with gene expression changes within the model system and have revealed a number of specific changes with relevance for the process of transformation. Lastly, functional assessment of specific candidate genes through shRNA knock-down experiments has shown that at least some of these candidate genes, which are known oncogenes in other tumor types, are essential for MA9 AML. In summary, the combination of RNA-seq data from patient and single donor model AMLs has highlighted consistent genetic changes associated with this AML sub-group, and has also revealed novel potential therapeutic targets. Citation Format: Frederic Barabe, Magalie Celton, Audrey Forest, Anne Bergeron, Radia Johnson, Laurine Gil, Angélique Bellemare-Pelletier, Sonia Cellot, Josee Hebert, Etienne Gagnon, Brian T. Wilhelm. Integrated genetic and epigenetic analysis of model and patient acute myeloid leukemias. [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference on Translation of the Cancer Genome; Feb 7-9, 2015; San Francisco, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2015;75(22 Suppl 1):Abstract nr A2-14.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».