413. Pre-Clinical Preparation and Validation of Tumor Cell-Based IL-12 Immunotherapy for Acute Myeloid Leukemia
Notice bibliographique
Résumé
Interleukin(IL)-12 is a potent pro-inflammatory cytokine that stimulates a variety of effector cells involved in anti-tumor immunity. Systemic administration of IL-12 has associated toxicities, however. Various strategies are being developed to reduce such toxicities by restricting IL-12 distribution. Options here include generating fusions with tumor-targeting molecules and directing gene delivery to specific cells. First – we used lentivirus vectors (LVs) to engineer expression of murine IL-12 in tumor cells ex vivo and subsequently infused such modified cells into recipient mice. This strategy restricts IL-12 to the local tumor microenvironment thereby promoting immune activation in the context of tumor-associated antigens (TAAs). Using mouse models of both leukemia and solid tumors, we found that this cell-based approach generated effective anti-tumor protection when as little as 1% of the tumor burden expressed IL-12 as long as threshold expression levels on a per cell basis were reached. Second – our groups showed that anti-tumor mechanisms here involve CD4+ killer T cells, dendritic cells, and direct cell-cell contact with effectors. Clinical translation of this cell-based IL-12 therapy is in progress in Toronto for AML using a novel LV to modify patients’ own blast cells. Patient AML cells collected to date (n = 21) were stratified based on in vivo growth kinetics and transduced with a near-GMP-grade bicistronic LV that encodes the human IL-12 cDNA as a p40-p70 fusion, as well as a mutant thymidylate kinase (tmpK) fused to the ectodomain of LNGFR (trLNGFR) as a suicide (cell-fate control) cassette. The trLNGFR/tmpK element allows selection and also selective ablation of transduced cells by administration of AZT. Furthermore, it also allows tracking of transduced cells and quantification of transduction frequencies/transgene expression levels. With our current protocol, functional transduction efficiencies of primary patient AML blasts ranged from 20% to 70% (n=17). Transduced AML cells displayed a strong correlation between vector copy number and trLNGFR/tmpK + IL-12 levels and dose-dependent sensitivity to AZT. In vitro immortalization (IVIM) assays determined that the near-GMP LV/IL-12 vector displayed minimal genotoxic risk in transduced lin- cells; insertion site analyses carried out on expanded clones displayed poly-to oligo-clonality patterns. Pre-clinical data on toxicity and scale-up considerations are being accumulated in preparation for a Clinical Trial Application to Health Canada targeting AML. This LV/IL-12 immunotherapy platform targeting tumor cells themselves thus holds potential to be effective against a wide variety of cancers.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».