MATE2 Expression Is Associated with Cancer Cell Response to Metformin
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: There is great interest in repurposing the commonly prescribed anti-diabetic drug metformin for cancer therapy. Intracellular uptake and retention of metformin is affected by the expression of organic cation transporters (OCT) 1-3 and by multidrug and toxic compound extrusion (MATE) 1-2. Inside cells, metformin inhibits mitochondrial function, which leads to reduced oxygen consumption and inhibition of proliferation. Reduced oxygen consumption can lead to improved tumor oxygenation and radiation response. PURPOSE: Here we sought to determine if there is an association between the effects of metformin on inhibiting oxygen consumption, proliferation and expression of OCTs and MATEs in a panel of 19 cancer cell lines. RESULTS: There was relatively large variability in the anti-proliferative response of different cell lines to metformin, with a subset of cell lines being very resistant. In contrast, all cell lines demonstrated sensitivity to the inhibition of oxygen consumption by metformin, with relatively small variation. The expression of OCT1 correlated with expression of both OCT2 and OCT3. OCT1 and OCT2 were relatively uniformly expressed, whereas expression of OCT3, MATE1 and MATE2 showed substantial variation across lines. There were statistically significant associations between resistance to inhibition of proliferation and MATE2 expression, as well as between sensitivity to inhibition of oxygen consumption and OCT3 expression. One cell line (LNCaP) with high OCT3 and low MATE2 expression in concert, had substantially higher intracellular metformin concentration than other cell lines, and was exquisitely sensitive to both anti-proliferative and anti-respiratory effects. In all other cell lines, the concentration of metformin required to inhibit oxygen consumption acutely in vitro was substantially higher than that achieved in the plasma of diabetic patients. However, administering anti-diabetic doses of metformin to tumor-bearing mice resulted in intratumoral accumulation of metformin and reduced hypoxic tumor fractions. CONCLUSIONS: All cancer cells are susceptible to inhibition of oxygen consumption by metformin, which results in reduced hypoxic tumor fractions beneficial for the response to radiotherapy. High MATE2 expression may result in resistance to the anti-proliferative effect of metformin and should be considered as a negative predictive biomarker in clinical trials.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».