Cyclodextrin has conflicting actions on autophagy flux <i>in vivo</i> in brains of normal and Alzheimer model mice
Notice bibliographique
Résumé
2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (CYCLO), a modifier of cholesterol efflux from cellular membrane and endo-lysosomal compartments, reduces lysosomal lipid accumulations and has therapeutic effects in animal models of Niemann-Pick disease type C and several other neurodegenerative states. Here, we investigated CYCLO effects on autophagy in wild-type mice and TgCRND8 mice-an Alzheimer's Disease (AD) model exhibiting β-amyloidosis, neuronal autophagy deficits leading to protein and lipid accumulation within greatly enlarged autolysosomes. A 14-day intracerebroventricular administration of CYCLO to 8-month-old TgCRND8 mice that exhibit moderately advanced neuropathology markedly diminished the sizes of enlarged autolysosomes and lowered their content of GM2 ganglioside and Aβ-immunoreactivity without detectably altering amyloid precursor protein processing or extracellular Aβ/β-amyloid burden. We identified two major actions of CYCLO on autophagy underlying amelioration of lysosomal pathology. First, CYCLO stimulated lysosomal proteolytic activity by increasing cathepsin D activity, levels of cathepsins B and D and two proteins known to interact with cathepsin D, NPC1 and ABCA1. Second, CYCLO impeded autophagosome-lysosome fusion as evidenced by the accumulation of LC3, SQSTM1/p62, and ubiquitinated substrates in an expanded population of autophagosomes in the absence of greater autophagy induction. By slowing substrate delivery to lysosomes, autophagosome maturational delay, as further confirmed by our in vitro studies, may relieve lysosomal stress due to accumulated substrates. These findings provide in vivo evidence for lysosomal enhancing properties of CYCLO, but caution that prolonged interference with cellular membrane fusion/autophagosome maturation could have unfavorable consequences, which might require careful optimization of dosage and dosing schedules.
Conservé avec la notice de tri, où il sert de preuve aux étiquettes ci-dessus.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Le tri à trois modèles
les 5 600 travaux triés →Les trois modèles l'ont jugé hors champ.
Cyclodextrin effects on autophagy in mouse brains; preclinical neuroscience.
The work studies autophagy and cyclodextrin effects in disease models, not research itself.
Biomedical study of cyclodextrin effects on autophagy in AD mice; domain neuroscience.
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».