Kruppel-Like Factor, Klf9, Promotes Proliferation of Notch-Independent Precursor T-Cell Lymphoblastic Lymphomas
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Abstract 3496 Notch1 signaling is required at multiple stages of normal T-lymphocyte development. Notch1 is a transmembrane receptor that is physiologically activated when Notch ligands induce conformational changes that allow Notch1 cleavage by the intramembranous γ-secretase complex, releasing active intracellular Notch1 (ICN1) fragment from the plasma membrane. Activating NOTCH1 mutations are very frequent in human and mouse T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma (T-LL). Typically, these mutations promote ligand-independent Notch1 cleavage by γ-secretase or increase ICN1 stability by truncating the C-terminal PEST domain. Understandably, much effort has focused on elucidating mechanisms of normal and oncogenic Notch1 signaling. However, some studies suggest that the absence of NOTCH1 mutations portends a worse prognosis for human T-LL. Therefore, we set out to define signals that promote proliferation and survival of T-LL cells lacking activated Notch1. We used Western blotting to detect γ-secretase cleaved ICN1 protein in a cohort of 35 primary T-LLs that developed spontaneously in mice lacking the Ataxia telangiectasia mutated (Atm) tumor suppressor. We identified 3 ICN1 subgroups: 63% expressed PEST-truncated ICN1 (T-ICN1); 17% expressed non-truncated ICN1 (NT-ICN1); and 20% had undetectable ICN1 (UD-ICN1), most lacked Notch1 mRNA. We confirmed the difference in Notch transcriptional activity and functional dependence between the UD-ICN1 and T-ICN1 subgroups and then compared their gene expression profiles to define pathways unique to the UD-ICN1 group. Gene set enrichment analyses revealed that UD-ICN1 T-LLs expressed higher levels of Klf9 and other transcription factors associated with a highly proliferative stage of normal T-cell development. siRNA knock-down studies demonstrated that Klf9 promoted proliferation of UD-ICN1 but not T-ICN1 T-LL cells. Collectively, these data demonstrate that Klf9 can regulate proliferation of Notch-independent T-LLs and suggest that Klf9 may provide a novel therapeutic target for human T-LLs lacking activating NOTCH1 mutations. Disclosures: No relevant conflicts of interest to declare.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».