Differential Contribution of Transmembrane Domains IV, V, VI, and VII to Human Angiotensin II Type 1 Receptor Homomer Formation
Notice bibliographique
Résumé
G protein-coupled receptors (GPCRs) play an important role in drug therapy and represent one of the largest families of drug targets. The angiotensin II type 1 receptor (AT1R) is notable as it has a central role in the treatment of cardiovascular disease. Blockade of AT1R signaling has been shown to alleviate hypertension and improve outcomes in patients with heart failure. Despite this, it has become apparent that our initial understanding of AT1R signaling is oversimplified. There is considerable evidence to suggest that AT1R signaling is highly modified in the presence of receptor-receptor interactions, but there is very little structural data available to explain this phenomenon even with the recent elucidation of the AT1R crystal structure. The current study investigates the involvement of transmembrane domains in AT1R homomer assembly with the goal of identifying hydrophobic interfaces that contribute to receptor-receptor affinity. A recently published crystal structure of the AT1R was used to guide site-directed mutagenesis of outward-facing hydrophobic residues within the transmembrane region of the AT1R. Bioluminescence resonance energy transfer was employed to analyze how receptor mutation affects the assembly of AT1R homomers with a specific focus on hydrophobic residues. Mutations within transmembrane domains IV, V, VI, and VII had no effect on angiotensin-mediated β-arrestin1 recruitment; however, they exhibited differential effects on the assembly of AT1R into oligomeric complexes. Our results demonstrate the importance of hydrophobic amino acids at the AT1R transmembrane interface and provide the first glimpse of the requirements for AT1R complex assembly.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».