Mobilization Studies in Immunodeficient Mice Support a Role of Complement in Modulating the Trafficking of Hematopoietic Stem Cells (HSC) - A Pivotal Role of C3 Cleavage Fragments in Retention and C5 Fragments in Mobilization/Egress of HSC.
Notice bibliographique
Résumé
Abstract We postulate that mobilization of hematopoietic stem cells (HSC) is part of a immune-response and to support this notion i) complement (C) cascade cleavage fragments modulate trafficking of HSC (Blood2003;101,3784; Blood2004;103,2071) and ii) patients suffering from severe combined immunodeficiency (SCID) are poor mobilizers (Blood1996;88, 1104). To shed more light on mechanisms involved in C-mediated trafficking of HSC we studied mobilization in several strains of immune-deficient mice mobilized by employing various mobilization protocols. We noticed that mobilization of HSC is always preceded by C activation - occuring by the classical (G-CSF, CY) or alternative (polysaccharides, chemokines) activation pathways. Accordingly, the classical pathway of C activation after G-CSF or CY administration is a result of proteolytic modification of the BM environment leading to the exposure of a neo-antigen in BM tissue, and binding of natural IgM antibodies to this neo-epitope triggers activation of the C cascade. In support of this, IgM-deficient mice (SCID, RAG2null and Jh) are poor mobilizers and G-CSF-induced mobilization in these mice was restored after supplementation with purified C-activating inmmunoglobulins. On the other hand the mobilization in these mice (SCID, RAG2null and Jh) was normal in response to polysaccharides or chemokines that activate complement by the alternative IgM-independent pathway. To further support an important role of C in HSC mobilization, we studied HSC mobilization in mice deficient for various C components (C3−/− and C5−/− mice). We noticed that C3−/− mice are easy mobilizers. In contrast mobilization was very poor in C5−/− mice. This suggests that C3 and C5 cleavage fragments differently control the mobilization of HSC. We will present evidence that C3 cleavage fragments directly interact with HSC and prevent their uncontrolled egress from BM during mobilization by increasing their SDF-1-dependent marrow retention. In contrast C5 cleavage fragments activate neutrophils and BM-endothelium and thus are crucial for the egress of HSC. Thus the mobilization of HSC is i) dependent on C activation by the classical or alternative pathway, ii) modified differently by C3 cleavage fragments which enhance retention and C5 cleavage fragments which promote egress of HSC. Thus modulation of C activation in BM may help to develop new more efficient strategies for both HSC mobilization and their homing/engraftment.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».