CBIO-14TARGETING PROTEASOME ACTIVITY WITH MARIZOMIB AS A THERAPEUTIC PERSPECTIVE FOR GLIOMA PATIENTS
Notice bibliographique
Résumé
Inhibition of the Ubiquitin-Proteasome pathway offers promise for the treatment of gliomas, but has yet to be tested because the approved drugs in this class don't penetrate the CNS. Marizomib is a novel second-generation proteasome inhibitor, with advantages over bortezomib and carfilzomib including irreversible inhibition of all three enzymatic activities of the proteasome and superior tolerability. While there are some promising data in preclinical models of solid tumors using proteasome inhibitors, only Marizomib has proven active in intracranial GBM xenografts, prompting the initiation of a Phase I trial in GBM in combination with bevacizumab. We aim to identify potential biomarkers predictive of response to Marizomib in GBM patients. Tumor tissues obtained from glioma patients at Toronto Western Hospital and utilized for proteasome activity assay. Glioma Stem Cells (GSC) isolated from freshly resected gliomas and used for in-vitro characterization of Marizomib treatment on GSCs. DNA and RNA were isolated from tumors of the patients (including those participating in the Phase I trial) for mutational analysis and expression of a cancer gene panel. Data shows significant increase in all three proteasome activities, Chymotrypsin-Like, Trypsin-Like and Caspase-Like, in GBM tumors compared to normal brain tissues, suggesting a role for the proteasome in GBM formation. Furthermore, progression of low-grade astrocytoma to GBM is associated with enhanced Chymotrypsin-Like and Trypsin-Like activities, indicating that targeting these subunits could potentially inhibit the progression of gliomas. In vitro analysis using GSC lines indicates that the GSC cells of proneural and mesenchymal origin differ in response to Marizomib, raising the possibility that molecular signatures associated with GBM subtypes could determine the therapeutic response to Marizomib in GBM patients. In conclusion, Marizomib represents as a potential therapeutic agent for GBM. Further investigation is necessary to assess the therapeutic benefits of Marizomib as a single agent or combined with other agents.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».