Surface mediated cooperative interactions of drugs enhance mechanical forces for antibiotic action
Notice bibliographique
Résumé
The alarming increase of pathogenic bacteria that are resistant to multiple antibiotics is now recognized as a major health issue fuelling demand for new drugs. Bacterial resistance is often caused by molecular changes at the bacterial surface, which alter the nature of specific drug-target interactions. Here, we identify a novel mechanism by which drug-target interactions in resistant bacteria can be enhanced. We examined the surface forces generated by four antibiotics; vancomycin, ristomycin, chloroeremomycin and oritavancin against drug-susceptible and drug-resistant targets on a cantilever and demonstrated significant differences in mechanical response when drug-resistant targets are challenged with different antibiotics although no significant differences were observed when using susceptible targets. Remarkably, the binding affinity for oritavancin against drug-resistant targets (70 nM) was found to be 11,000 times stronger than for vancomycin (800 μM), a powerful antibiotic used as the last resort treatment for streptococcal and staphylococcal bacteria including methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA). Using an exactly solvable model, which takes into account the solvent and membrane effects, we demonstrate that drug-target interactions are strengthened by pronounced polyvalent interactions catalyzed by the surface itself. These findings further enhance our understanding of antibiotic mode of action and will enable development of more effective therapies.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».