Identification of multifunctional cytotoxic T-cell subsets as immune correlates with clinical outcomes in a phase II study of AGS-003, an autologous dendritic cell-based therapy administered to patients with newly diagnosed, metastatic RCC.
Notice bibliographique
Résumé
80 Background: AGS-003 is an autologous dendritic cell (DC) immunotherapy prepared from matured monocyte-derived DC co-electroporated with the subject’s own amplified tumor RNA and synthetic CD40L RNA. The mechanism of action (MOA) of AGS-003 was evaluated in combination with sunitinib for treatment of advanced renal cell carcinoma (RCC) in AGS-003-006, an open label phase II trial including subjects with newly diagnosed, unfavorable-risk, metastatic clear cell RCC. The goal of the immune monitoring platform is to identify unique cytotoxic T-cell (CTL) signatures that correlate with clinical outcome in subjects receiving AGS-003 in combination with sunitinib. Methods: Multiparametric flow cytometry was used to identify tumor-reactive CTL subsets induced by AGS-003 based on combinatorial expression patterns of surface markers CD28, CD45RA, CD27 and CCR7. Moreover, further partitioning of each CTL subset identified combinatorial expression patterns of Markers of Immune Function (MIFs) defined as cytokines (IFN-γ TNF-α, IL-2), cytolytic markers (Granzyme b, CD107) and proliferation. Correlates of CTL signatures with clinical outcome were analyzed using an adaptation of a binary tree-structured vector quantization (BTSVQ) approach, originally developed to cluster and visualize large microarray data sets. The BTSVQ approach implements a two-way unsupervised clustering that allows a subject’s CTL signature to be mapped based on both surface marker and MIFs expression patterns to identify unique clustering patterns linked to clinical outcome. Results: Data analysis identified a unique CTL signature (CD28+/CCR7+/CD45RA- phenotype) displaying a broad MIFs profile as a statistically significant correlate to PFS and OS in patients treated with AGS-003. Conclusions: These results support the intended MOA of AGS-003 in vivo, as the induction of anti-tumor central and effector memory CTL responses. These data warrant further immunological evaluation of AGS-003 in the randomized phase III ADAPT study using AGS-003 in combination with standard treatment in RCC subjects.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».