Determinants of the recommended phase 2 dose of molecular targeted agents
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: The recommended phase 2 dose (RP2D) of anticancer agents is determined traditionally by dose-limiting toxicities. Nontoxicity or biological endpoints such as pharmacokinetics, pharmacodynamics, and efficacy can also be used to identify RP2D, which may be relevant to molecularly targeted agents (MTAs). METHODS: A systematic review identified all monotherapy phase 1 studies of MTAs in solid tumors published between 2001 and 2013. Dose, dosing schedule, and determinants of RP2D were collected from each study. A supplementary search of the US Food and Drug Administration (FDA) website identified the licensed dose for drugs with regulatory approval. Logistic regression was used to explore predictors for the RP2D being consistent with the final approved dose. RESULTS: The search identified 4175 records, of which 250 studies evaluating 181 individual MTAs were included. Of these MTAs, 161 (64%) determined an RP2D. Fifty-two trials (32%), used toxicity alone to specify an RP2D. The remaining trials used a nonclassical approach with either multiple endpoints that included toxicity (n = 87, 54%), multiple nontoxicity endpoints (n = 12, 7%), or a single nontoxicity endpoint (n = 10, 6%). Twenty-nine (16%) MTAs were approved by the FDA for solid tumor indications. The use of nonclassical definitions compared with toxicity alone was significantly associated with higher likelihood of FDA approval (odds ratio, 5.03; 95% confidence interval, 1.11-22.73; P = .036). CONCLUSIONS: In the past decade, there has been a dominance of a nonclassical approach using multiple endpoints with or without toxicity or single nontoxicity endpoints to define RPTD in MTA monotherapy phase 1 trials. Nonclassically defined RP2Ds for MTAs appear to be associated with a higher rate of FDA drug approval. Cancer 2017;123:1409-1415. © 2016 American Cancer Society.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,036 | 0,131 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,003 | 0,005 |
| Bibliométrie | 0,003 | 0,005 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,002 | 0,002 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».