CSIG-19. RECEPTOR TYROSINE KINASE PHOSPHORYLATION IN A MODEL SYSTEM OF GBM
Notice bibliographique
Résumé
Glioblastoma Multiforme (GBM) is the most common brain tumour in adults, and despite our best treatments is fatal. Multiple receptor tyrosine kinases (RTKs) are amplified in GBM: 45% have elevated expression of Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) and 13% overexpress Platelet Derived Growth Factor Receptor (PDGFR). While the proposed role of RTKs in GBM initiation and maintenance make them attractive therapeutic targets the clinical efficacy of RTK inhibition has been limited: targeting PDGFR has been unsuccessful, and only 10-20% of patients respond incompletely and briefly to EGFR inhibition. Therapeutic advances may be possible if we can understand why these targeted treatments have been ineffective. Using a murine model of PDGF-AA initiated GBM, the role of RTKs in sustaining proliferative signaling was explored. Phospho-RTK arrays, which provide the phosphorylation status of a broad spectrum of RTKs were used to characterize cell lines, and tyrosine kinase inhibitors were used to asses the role of RTKs in sustaining viability. Transformed cell lines retained phosphorylation of PDGFRα in the PDGF-AA independent state. Concurrent phosphorylation of additional receptors was also observed. Five different patterns of phosphorylation were documented: PDGFRα alone and PDGFRα in combination with EGFR, IGFR, AXL-R or HGFR. These patterns of phosphorylation were retained in orthotopic xenografts and remained consistent over time as these cell lines transitioned from the pre-transformed to transformed state. Targeted treatments revealed PDGFRα inhibition in cell lines with co-phosphorylation had minimal effect on cell viability. However, when multiple RTKs are targeted overall receptor phosphorylation and viability decreased. The simultaneous activation of multiple RTKs has been observed in this model, suggesting that multiple RTKs may be involved in sustaining these murine GBMs. If these findings also apply to human GBM, resistance to single RTK inhibitors can be expected and combination therapies needed.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».