CBIO-21. STAT3 REGULATES AN SL/PL TRANSITION IN BTICs THROUGH AN EMT-LIKE PROCESS MEDIATED BY SLUG
Notice bibliographique
Résumé
The Signal Transducer and Activator of Transcription 3 (STAT3) is essential for GBM progression and crucial for invasion, proliferation and survival of Brain Tumor Initiating Cells (BTICs). STAT3 may drive a putative Proneural to Mesenchymal transition (PMT) associated with a more aggressive GBM phenotype at recurrence. Interestingly, the previously identified Stem–Like (SL) BTICs associate with the Proneural subtype while Progenitor-Like (PL) BTICs resemble the Mesenchymal subtype. This finding suggests a possible shift from slower growing SL-BTICs towards a more aggressive PL phenotype, mirroring the PMT observed in GBM. We thus propose that STAT3 may regulate an SL/PL transition in BTICs and a PMT in GBM through an Epithelial to Mesenchymal Transition (EMT)-like process. Here, we confirm that STAT3 and EMT pathways are strongly over-activated in PL-BTICs. We further highlight SLUG as the main mediator of this transition as it is the most highly expressed EMT regulator in BTICs and its expression is strikingly correlated with both STAT3/EMT pathways and the SL/PL state. Further, we show that SLUG expression is decreased after STAT3 inhibition, increased following STAT3 activation and confirm by ChIP that SLUG is a novel direct transcriptional target of STAT3. We also confirm that SLUG over-expression leads to E-cadherin down-regulation and promotes migrative abilities. Finally, using The Cancer Genome Atlas (TCGA) transcriptomic data, we demonstrate that STAT3 and EMT activity scores are tightly correlated, enriched in mesenchymal GBM samples and predict poorer survival. Most importantly, SLUG expression also correlates with STAT3 and EMT scores, is enriched in mesenchymal samples and is associated with poor patient outcome. The STAT3/EMT axis may regulate stem-like characteristics, proliferation, invasion and resistance, promoting a more aggressive mesenchymal GBM phenotype via an EMT-like process mediated by SLUG. Blocking this process represents a novel actionable therapeutic strategy in GBM with clinically relevant JAK2 and STAT3 inhibitors.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,010 | 0,003 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».