EXTH-44. NONE MGMT AND MMR DEPENDENT RADIOSENSITIZATION TO TREAT MALIGNANT GLIOMAS
Notice bibliographique
Résumé
GBM is the most common and devastating primary malignancy of the central nervous system in adults. The treatment of GBM remains difficult in that no contemporary treatments are curative with the current standard of care consisting of maximum safe resection surgery followed by radiotherapy with concomitant and adjuvant chemotherapy with Temozolomide (TMZ). GBM are characterized by high proliferative rate, aggressive invasiveness, high inter- and intra-tumor heterogeneity and limited response to radio- and chemotherapy. To date, O6-methylguanine DNA methyltransferase (MGMT) is the best characterized and the most clinically relevant modulator of chemoresistance in GBM. High level of MGMT activity in GBM cells (≥ 60% of patients) create a resistant phenotype by blunting the therapeutic effect of TMZ. Additionally, as recently proposed resistance to TMZ therapy also correlates with the Mismatch repair (MMR) activity in GBM tumors. Here, we demonstrate that the radiosensitizing abilities of ZRBA1, a binary DNA targeting alkylating agent and EGFR inhibitor does not depend on the GBM’s MGMT methylation status or their mismatch repair activity (MMR). Our studies have revealed that when combined with radiation, ZRBA1 significantly up-regulates multiple genes associated with signaling and repair of DNA damage. Moreover, proteome profiling studies have documented alternations in the phosphorylation pattern of several kinases involved in activation of cell stress related pathways including but not limited to: HSP27, c-Jun, ERK1/2 or STAT5a/b, CREB or MSK1/2. Overall our studies suggest that ZRBA1 in combination with radiation is a promising candidate for an effective combined modality treatment against GBM that can be used independently of newly diagnosed and recurrent patients ‘tumor MGMT or MMR status.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,006 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».