A Distal Single Nucleotide Polymorphism Disrupts Development-Dependent Long-Range Transcriptional Regulation of the PU.1 Gene through the Chromatin-Remodeling Protein SATB1 in Acute Myeloid Leukemia.
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Expression of the transcription factor PU.1 is dependent on a highly conserved upstream regulatory element (URE) located 14 kilobases upstream of the transcriptional start site. The proximal promoter of PU.1 alone, without this enhancer, displays 100-fold reduced promoter activity and is not capable of driving PU.1 expression in transgenic mice. Targeted disruption of the URE reduces PU.1 expression by 80% and leads to AML in mice. However, the mechanisms mediating the long-range regulatory function of the URE are largely unknown. Here, we identified a binding site of the chromatin-remodeling special AT-rich sequence-binding protein 1 (SATB1). Utilizing EMSA and ChIP, we found that SATB1 binds to the URE in myeloid U937 cells. Luciferase assays demonstrated 7-fold reduced reporter activity upon disruption of the SATB1 site. Lentiviral overexpression of SATB1 in primary murine Lin−, Kit+ progenitor cells led to an upregulation of PU.1 expression. We did not observe this effect in URE−/− progenitors indicating that the PU.1 regulatory function of SATB1 is mediated by the URE. Inhibition of SATB1 by siRNA in U937 cells led to a decrease in PU.1 expression. This inhibitory effect was not seen in myeloid URE−/− cells. To address the question at which stages during myeloid development SATB1 regulates PU.1, we sorted KSL-HSC, CMP, GMP, and MEP of SATB1 knockout mice and determined PU.1 expression levels. Interestingly, PU.1 expression was 88% and 80% reduced in SATB1−/− GMP and MEP, while KSL-HSC and CMP did not show significantly changed PU.1 levels. This finding indicates a stage-specific regulatory function of SATB1 during myelopoiesis. When we sequenced the URE in human individuals with AML we identified a SNP that abates binding of SATB1 and leads to decreased PU.1 expression in GMP and MEP. While the overall frequency of the homozygous SNP was not significantly changed in AML patients compared with healthy controls, this SNP was 2.3-fold more frequent in patients with AML with complex karyotype than in AML with normal karyotype (p<0.05). These findings suggest a role of this SNP in leukemia progression, in that the SNP acts as a modifier and favors a specific AML subtype, complex karyotypic AML. In conclusion, we have shown that the chromatin-remodeling protein SATB1 binds to the URE and acts as a development-dependent long-range transcriptional regulator of the PU.1 gene. Further, we have identified a SNP within this distal enhancer that is associated with a subtype of leukemia and exerts a deleterious effect through remote transcriptional dysregulation in specific progenitor subtypes.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».