The SH2-B Adaptor Protein Negatively Regulates EPO-Dependent Signalling Via Interaction with Erythropoietin Receptor Ptyr-343
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Erythropoiesis is a developmentally important process, whereby multipotent hematopoietic stem cells differentiate into mature erythrocytes. Erythropoietin (EPO) is a critical regulator in this process and mediates its signal via the erythropoietin receptor (EPO-R) and the primary associated tyrosine kinase, JAK2. EPO, EPO-R and JAK2 play a crucial role in erythropoiesis, as deficiency in any of these proteins results in an embryonic lethal anemia. Structural-functional studies and murine knock-in models have shown EPO-R pTyr-343 to play a critical role in EPO mediated signalling. STAT-5 is activated by EPO-R pTyr-343, but STAT5ΔN mice do not have any profound erythroid abnormalities. Such evidence has led our group to hypothesize that other SH2 containing effectors interact with EPO-R pTyr-343. Cloning of Ligand Target screening was utilized to demonstrate that EPO-R pTyr-343 binds to adaptor protein SH2-Bβ. SH2-B contains multiple protein-protein interaction domains including multiple proline-rich regions, a PH domain and an SH2 domain. Although SH2-B does play a role in a number of signaling pathways, it is not required for embryonic development. Since SH2-B is a potent regulator of JAK2 in context of Growth Hormone and Leptin signaling, and it can directly interact with EPO-R pTyr-343, we hypothesize that SH2-B functions as an important adaptor protein downstream of the EPO-R.H2-B constitutively associates to the inactive EPO-R, an interaction that is independent of JAK2 binding to the EPO-R. Upon EPO stimulation, enhanced SH2-dependent binding of SH2-B to pTyr-343 and pTyr-401 of the EPO-R was confirmed utilizing a panel of EPO-R truncation mutants. The EPO mediated interaction between SH2-B and activated EPO-R is both dose and time dependent. EPO stimulation also results in SH2-B serine and threonine phosphorylation. Importantly, the interaction of SH2-B and EPO-R was observed in erythroid cell lines and primary murine splenocytes. The function of SH2-B in EPO signaling was investigated via knocking down SH2-B in Ba/F3-EPO-R cells. Knock down of SH2-B results in hypersensitive EPO-dependent phosphorylation of multiple targets including the EPO-R, JAK2, STAT5 and Erk1/2. It is evident that SH2-B is a global negative regulator of EPO-dependent signaling via its ability to affect EPO-dependent JAK2 activation.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».