BCR-ABL Induces Autocrine IGF-1 Signaling.
Notice bibliographique
Résumé
Abstract BCR-ABL is responsible for the initial phase of chronic myelogenous leukemia (CML), which is effectively treated by the BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor imatinib. Over time, patients become resistant to treatment and progress to blast crisis, an event that is driven by additional genetic and epigenetic aberrations. Recently, we showed that RIZ1 expression decreases in blast crisis and that re-expression of RIZ1 inhibits IGF-1 expression. IGF-1 signaling is required in many stages of hematopoiesis and inappropriate activation of autocrine IGF-1 signaling may facilitate transformation to blast crisis. In this study, we examined mechanisms used by CML blast crisis cells to activate IGF-1 expression. We monitored the effects of small molecule inhibitors and shRNAs of BCR-ABL, HCK, and STAT5b on IGF-1 expression, proliferation, and apoptosis in CML blast crisis cell lines. We used chromatin immunoprecipitation assays to confirm that STAT5b associates with the IGF-1 promoter in a BCR-ABL-dependent manner. We found that BCR-ABL activates autocrine IGF-1 signaling using HCK and STAT5b. Imatinib blocks HCK phosphorylation, STAT5b phosphorylation, and the association of STAT5b with the IGF-1 promoter. Inhibition of these signaling components using small molecule drugs or shRNA inhibits IGF-1 expression, decreases proliferation, and enhances apoptosis. The effects of imatinib are partially reversed by the addition of exogenous IGF-1. Furthermore, treatment of CML blast crisis cell lines with the IGF-1 receptor inhibitor AG1024 decreases proliferation and enhances apoptosis and this activity correlates with IGF-1 expression levels. Our study highlights autocrine IGF-1 signaling as an important event in the transformation to blast crisis and provides a novel mechanism to explain the activity of IGF-1R and HCK inhibitors in blocking blast crisis phenotypes. Together, our results provide further support for the therapeutic potential of IGF-1 signaling components in treating CML, especially in cases associated with elevated autocrine IGF-1 expression.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».