The Oncogenic Potential of the Homeobox Gene Cdx2 Is Depending on the MAPK Pathway and Can Be Antagonized by the MEK1/2 Inhibitor PD98059 in a Mouse Model of t(12;13)(p13;q12) Positive AML.
Notice bibliographique
Résumé
Abstract In AML the translocation t(12;13)(p13;q12) results in the ectopic expression of the homeobox gene Cdx2 and the expression of the ETV6-CDX2 fusion. We have recently shown that myeloid leukemogenesis is induced by the ectopic expression of the proto-oncogene Cdx2 and not by the ETV6-CDX2 fusion gene in a murine model of t(12;13) AML. To characterize the contribution of different Cdx2 motifs to the transforming capacity of the gene we generated different mutants, inactivating the DNA binding homeodomain (N51S-Cdx2), or the PBX1-interacting motif (W167A-Cdx2), or deleting the N-terminal portion of Cdx2 (N-Cdx2). Expression of Cdx2 and the different mutants were induced in primary murine bone marrow cells by retroviral gene transfer, using an MSCV based retroviral construct with an IRES-YFP cassette. Expression of Cdx2 and the W167A-Cdx2 mutant significantly increased primary colony formation (3-fold) (n=3;p<0.001) with a higher number of CFU-G/GM colonies (p<0.015). Furthermore, both constructs enhanced the replating capacity of clonogenic progenitors with an 80-100fold increase in secondary colonies (p<0.005). In addition, both constructs induced the outgrowth of blast colonies (2700fold; p<0.02). In contrast, cells transduced with N51S-Cdx2 and N-Cdx2 lost their clonogenic potential after replating. In vivo all mice transplanted with cells expressing Cdx2 or the W167A-Cdx2 mutant developed transplantable AML. However, in Cdx2 leukemic mice > 90% of the cells co-expressed Gr-1+ and Mac1+, whereas in W167A mice 40% of the leukemic population were Gr-1+ only. The N51S mutant induced a distinct leukemia phenotype with 90 % Gr-1+/c-Kit+. We extended structure-function analyses, inactivating the phosphorylation site (S60) in the Cdx2 transactivation domain, previously shown to be regulated by the MAPK family. We confirmed that oncogenic Cdx2 is phophorylated at the N-terminal in primary BM cells by Western blotting using a P-Cdx2-S60 specific antibody. S60 position mutation slightly reduced the hematopoietic activity of wild-type Cdx2. Incubation with the MEK1 inhibitor PD98059 inhibited phosphorylation, decreased the frequency of CFU-S 8fold (n=7; p<0.001) and blocked growth of leukemic Cdx2 transfected blasts in vitro. In contrast, the p38 inhibitor SB2059 did not prevent phosphorylation and was unable to antagonize Cdx2 induced transformation. These data demonstrate that the transforming activity of Cdx2 and the phenotype of Cdx2 induced leukemias is depending on the functional integrity of distinct Cdx2 domains. Furthermore, our data link the oncogenic potential of Cdx2 directly to the MAPK signaling, opening the possibility to counteract Cdx2 associated leukemogenesis by kinase inhibitors.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».