A phase I pharmacokinetic (PK) and pharmacodynamic (PD) study of OGX-011, a 2'methoxyethyl phosphorothioate antisense to <i>clusterin</i>, in patients with prostate cancer prior to radical prostatectomy
Notice bibliographique
Résumé
3033 Background: The clusterin gene encodes a chaperone protein that promotes cell survival. Clusterin is expressed in a variety of cancers including prostate, increases in response to after androgen abaltion and other apoptotic stimuli, and confers a resistant phenotype in pre-clinical models . OGX-011 (Oncogenex Technologies Inc) is a 2nd generation antisense complimentary to clusterin mRNA that inhibits expression of clusterin in xenograft models and thereby increases sensitivity to therapy. The objective of this first-in-man study was to determine phase II dose based on optimal target regulation effect in addition to standard toxicity parameters. Methods: Patients having localized prostate cancer with high-risk features and candidates for prostatectomy were enrolled to this dose escalation trial. OGX-011 was given by IV infusion over 2 hrs at a starting dose of 40mg on days 1, 3, 5, 8, 15, 22, and 29. Buserelin and flutamide were started on day 1. Prostatectomy was performed day 30–36. OGX-011 plasma PK and prostate tissue concentrations were determined. Prostate tissues, serial samples of peripheral blood mononuclear cells, and serum were assessed for clusterinexpression. Results: 20 patients have been enrolled to 6 cohorts with doses of OGX-011 up to 640mg. Toxicity has been limited to grade 1 or 2, including fevers, rigors, fatigue and transient AST and ALT elevations. Plasma PK analysis showed linear increases in AUC with a t1/2 of approximately 2 hrs. OGX-011 prostate tissue concentrations increased with dose to a mean of 2.30 ug/g (∼300nM) at 480mg dosing. Dose dependent decreases in prostate tumor clusterin expression were observed by immunohistochemistry (IHC) and in situ hybridization. By IHC, mean % cancer cells staining for 0 intensity at 480mg was 49.2% (SE 9.0) compared with 3.3–14.5% for lower dose levels. Conclusions: OGX-011 is well tolerated and can inhibit clusterin expression in prostate cancers. Dose escalation and additional PD assessments continue. Supported by a grant from the U.S. Department of Defense and coordinated by the NCIC-CTG. Author Disclosure Employment or Leadership Consultant or Advisory Stock Ownership Honoraria Research Funding Expert Testimony Other Remuneration OncoGenex Technologies OncoGenex Technologies OncoGenex Technologies Abbott; Aventis OncoGenex Technologies
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,003 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».