CYP3A4 Activity is Markedly Lower in Patients with Crohnʼs Disease
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Disease-dependent changes in the activity of drug metabolizing enzymes and transporters, such as Cytochrome P450 (CYP) 3A4 and P-glycoprotein (P-gp), are thought to have a major influence on the disposition of shared substrates. However, little is known regarding the in vivo relevance of these 2 proteins during drug therapy for gastrointestinal diseases. Our aim was to elucidate the activity of CYP3A4 and P-gp in subjects with Crohn's disease (CD) and to evaluate their influence on budesonide pharmacokinetics. METHODS: A detailed pharmacokinetic assessment was conducted in 8 individuals diagnosed with CD on stable doses of oral budesonide, a putative shared CYP3A4, and P-gp substrate, where hepatic and intestinal CYP3A4 activity were also assessed using intravenous and oral midazolam. In addition, oral fexofenadine was used as an in vivo probe for P-gp activity. RESULTS: Budesonide area under the curve was highly variable between subjects but similar to previously reported values in healthy subjects. The hepatic and intestinal extraction ratios for midazolam were 0.11 ± 0.06 and 0.64 ± 0.25, respectively; however, CYP3A4 activity was nearly 5-fold lower in our CD cohort compared with published data among healthy subjects. Multivariate regression revealed that only 25% budesonide clearance could be explained based on midazolam or fexofenadine clearance. CONCLUSIONS: Midazolam and fexofenadine disposition profile did not predict budesonide clearance. However, we observed a marked reduction in vivo CYP3A4 activity among individuals with CD. Therefore, changes in CYP3A4 activity in disease states such as CD may be a heretofore underappreciated determinant of variation in drug responsiveness in CD.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».