176.1 Bioenergetic Uncoupling of Astrocytes and Neurons May Underlie Cognitive Deficits in Schizophrenia
Notice bibliographique
Résumé
Background: Pharmacologic, genetic, and theoretical considerations have firmly established schizophrenia as a disorder of excitatory synapses. Converging evidence from human schizophrenia studies and animal models of “broken” synapses suggest developing a brain with defective glutamatergic synapses yields metabolic abnormalities. This may be due to failure of astrocytes to develop/maintain metabolic coupling with glutamatergic neurons. Neurotransmission relies heavily on this metabolic coupling. For example, glycogen-rich glial cells synthesize pyruvate from glucose, convert pyruvate to lactate via lactate dehydrogenase (LDH), and transport lactate via monocarboxylate transporters (MCTs) to neurons for energetic use (the “lactate shuttle”). Working memory performance and long-term potentiation in rodents is impaired following disruption of MCTs. These findings suggest that bioenergetic coupling via the lactate shuttle is tightly coupled to cognitive function; thus, we hypothesized that these pathways are important pathophysiological substrates in chronic schizophrenia. Methods: To test this hypothesis, we assessed the integrity of the lactate shuttle and related metabolic pathways by adapting commercially available assays for use with postmortem brain. Results: We found significant decreases in LDH (~10%, P = .0484) and hexokinase (HXK; 24%, P = .0024) enzyme activity in the dorsolateral prefrontal cortex in schizophrenia. LDH and HXK activity were unchanged in the frontal cortex of haloperidol treated rats. There were no region-level changes in LDH, LDHA, LDHB, HXK, or MCT1 protein levels in schizophrenia. However, at the cell level, we found increases in MCT1 mRNA expression in both astrocytes and neurons. We have also assessed expression of metabolic substrates in an animal model of schizophrenia, the NR1 knockdown mouse. In this model of “broken” excitatory synapses, we found a 63% decrease in astrocytic MCT4 and 60% decrease in neuronal GLUT3 transcripts in NR1 KD mice versus wildtype. Conclusion: Our data suggest that LDH and HXK enzyme activity, and not expression, is decreased in schizophrenia, diminishing the ability of astrocytes to supply neurons with energetic substrates, which may impact cognition. Our animal studies support this hypothesis and suggest that alterations in the lactate shuttle and related pathways and metabolites in schizophrenia may be high-yield substrates to target for future drug development or imaging-based biomarkers. This work was supported by the NIMH (MH09445).
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
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