Genomic architecture of radioresistant prostate cancer.
Notice bibliographique
Résumé
26 Background: Spatial intra-tumoral heterogeneity of prostate cancer is secondary to genomic diversity and multi-clonality. These unique features potentially promote resistance to treatment. Here, we investigated if clonal selection or adaptation of new clones dominates in prostate cancer at the time of recurrence following radiotherapy. Methods: We identified 11 patients with biopsy-proven multifocal recurrent prostate cancer following radiotherapy. Copy number aberration (CNA) profiling was performed on 33 anatomically distinct tumor foci with 11 matched-normals. 4 cases had matched pre-radiotherapy tumors for CNA profiling to assess for clonality. We evaluated for recurrent gene amplifications and deletions, and determined genomic instability by percent genome aberration (PGA). We also compared these genomic indices against 373 sporadic prostate cancers from the Canadian Prostate Cancer Gene Network. Results: We observed large intra- and inter-patient variation (p <0.001, one-way ANOVA) in PGA scores among the radioresistant tumors. Interestingly, although total CNA counts did not differ between the radioresistant and sporadic cohorts (median = 40, radioresistant vs 33, sporadic, p = 0.20], there was a trend for increased genomic instability in the radioresistant cohort (median PGA = 8.8 vs 4.9, p = 0.059). Spatial resolution of gene-level CNAs revealed the acquisition of CNAs that were both common and non-recurrent in the multi-focal radioresistant tumors, thus suggesting a common clonal origin, with subsequent divergent evolution. Importantly, we observed a mixture of CNAs, including known prognostic genes in prostate cancer, namely NKX3-1, PTEN, TP53, CDKN1B, and CDH1,that was shared between pre-treatment and radioresistant tumors, favoring clonal selection. We also discovered a novel deleted region on Chr3p, consisting of RAD18 and FANCD2, which was uniquely present in the radioresistant tumors. Conclusions: Our novel observations in a small cohort of radioresistant prostate cancers favor the model of clonal selection, as opposed to new-onset tumors. These results support the discovery of biomarkers a priori, and targeted treatment of these radioresistant clones to improve the therapeutic ratio of precision radiotherapy.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».