Whole-genome DNA and RNA sequencing in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC).
Notice bibliographique
Résumé
e22078 Background: mCRC carries a high mortality rate, and invariably becomes resistant to treatment. Whole genome sequencing (WGS) of DNA and RNA, and bioinformatic analysis can be performed in a clinically relevant timeframe. We describe our experience with WGS in 3 pts with mCRC. Methods: Pts with refractory mCRC were recruited. Fresh tumor biopsy, blood samples, and archival tumors were analyzed. Samples underwent Ion Torrent AmpliSeq cancer panel analysis and comprehensive DNA (80X) and RNA sequencing followed by in-depth bioinformatic analysis. Signalling pathway abnormalities including somatic mutations, copy number alterations, structural rearrangements, and corresponding gene expression changes were identified. Aberrant pathways were matched to drug databases and literatures searches to identify potential therapeutics. Results: We recruited 3 pts with mCRC, all of whom had received at least two lines of systemic therapy. Pt #1 was a 30 yo woman with KRAS-wild-type mCRC. Tissue was analyzed from the liver and primary colon lesions. The tumor was found to have a BRAF V600E mutation. In the metastatic lesion, a striking upregulation of VEGF-A was seen compared with archival tissue, possibly representing the tumor’s response to bevacizumab therapy. There was also upregulation of MAGI1 which may reflect COX-2 inhibition from aspirin treatment. Pt #2 was a 64 yo woman with KRAS-mutant mCRC. Tissue was analyzed from an abdominal wall mass. Aberrations were concentrated in FGFR, cell cycle, Notch, and Wnt signaling pathways. While originally characterized as KRAS-mutant, WGS revealed that this activating KRAS mutation was not actually expressed in tumor cells. Pt #3 was a 63 yo male with KRAS-mutant mCRC. Tissue was analyzed from a liver biopsy. Aberrations again were noted in pathways involving FGFR, and WNT. Mutations were noted in a number of tumor suppressor genes including TP53, APC, and EPHA3. In each case, plausible drug options were identified to target these pathways. Conclusions: WGS is a useful tool to interrogate tumor biology, and can reveal abnormalities in signaling transduction in patients with mCRC. This information may guide therapeutic strategies beyond what is yielded from standard mutation panels.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».