Preliminary results from a phase Ib/II, open-label, dose-escalation study of the oral BRAF inhibitor LGX818 in combination with the oral MEK1/2 inhibitor MEK162 in <i>BRAF</i> V600-dependent advanced solid tumors.
Notice bibliographique
Résumé
9029 Background: Clinical data indicate that combining a BRAF and a MEK inhibitor (BRAFi, MEKi) may be more effective than BRAFi monotherapy in BRAF-mutant metastatic melanoma and that a MEKi may overcome or delay resistance to a BRAFi. Methods: This ongoing phase 1b/2 study is evaluating the combination of LGX818, a potent, selective BRAF inhibitor, and MEK162, a selective MEK1/2 inhibitor, in BRAFi-naive and -pretreated patients with BRAF-mutant tumors. The objective of the phase 1b part is to determine the maximum tolerated dose and/or recommended phase 2 dose (RP2D) for oral, daily LGX818 + MEK162 in BRAF V600–mutant advanced solid tumors. A Bayesian logistic regression model with overdose control guides the treatment dose escalation. Results: As of January 8, 2013, 20 patients (7 BRAFi-naive melanoma; 9 BRAFi-pretreated melanoma; 2 BRAFi-naive thyroid cancer; 1 BRAFi-naive metastatic colorectal cancer; 1 BRAFi-pretreated colorectal cancer) were treated with LGX818 qd + MEK162 bid at the following dose levels (DLs): 50 mg + 45 mg, 100 mg + 45 mg, 200 mg + 45 mg, and 400 mg + 45 mg. No dose-limiting toxicity has been observed at these DLs. The next DL of 600 mg + 45 mg is under investigation. The single agent RP2Ds for LGX818 and MEK162 are 450 mg and 45 mg, respectively. The most common adverse events (≥ 20%, all grades) suspected to be treatment related were nausea, abdominal pain, and headache. No events of fever, hand-foot-skin reactions, hyperkeratosis, or squamous cell carcinoma were observed. In patients with at least 1 post-baseline CT scan available for investigator-determined response, a complete response was observed in 1/7 (14%) BRAFi-naïve melanoma patients and partial responses were observed in 5/7 (71%) BRAFi-naive melanoma patients, 2/9 (22%) BRAFi-pretreated melanoma patients (starting at 50 mg + 45 mg DL), and 1/2 thyroid cancer patients. Conclusions: Preliminary data from this study indicate that LGX818 + MEK162 can be safely combined with promising clinical benefit. No febrile events or photosensitivity were reported suggesting a distinct safety profile for this BRAFi/MEKi combination vs others. Clinical trial information: NCT01543698.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,003 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».