Hyperinsulinism-Causing Mutations Cause Multiple Molecular Defects in SUR1 NBD1
Notice bibliographique
Résumé
The sulfonylurea receptor 1 (SUR1) protein forms the regulatory subunit in ATP sensitive K + (K ATP ) channels in the pancreas. SUR proteins are members of the ATP binding cassette (ABC) superfamily of proteins. Binding and hydrolysis of MgATP at the SUR nucleotide binding domains (NBDs) lead to channel opening. Pancreatic K ATP channels play an important role in insulin secretion. SUR1 mutations that result in increased levels of channel opening ultimately inhibit insulin secretion and lead to neonatal diabetes. In contrast, SUR1 mutations that disrupt trafficking and/or decrease gating of K ATP channels cause congenital hyperinsulinism, where oversecretion of insulin occurs even in the presence of low glucose levels. Here, we present data on the effects of specific congenital hyperinsulinism-causing mutations (G716V, R842G, and K890T) located in different regions of the first nucleotide binding domain (NBD1). Nuclear magnetic resonance (NMR) and fluorescence data indicate that the K890T mutation affects residues throughout NBD1, including residues that bind MgATP, NBD2, and coupling helices. The mutations also decrease the MgATP binding affinity of NBD1. Size exclusion and NMR data indicate that the G716V and R842G mutations cause aggregation of NBD1 in vitro, possibly because of destabilization of the domain. These data describe structural characterization of SUR1 NBD1 and shed light on the underlying molecular basis of mutations that cause congenital hyperinsulinism.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».