Abstract IA12: Poisoning cancer with oxidized nucleotides by targeting MTH1
Notice bibliographique
Résumé
Abstract DNA damaging agents, i.e., radio- and chemotherapy, constitute the backbone for treatment of a wide variety of cancers and may result in complete cure from the disease. Here, I will give an overview on how DNA repair can be targeted using completely novel inhibitors and more specifically how cancer cells may require a specific DNA repair pathway to mediate survival to the high load of endogenous DNA damage. Cancers have deregulated levels of reactive oxygen species (ROS), damaging both DNA and free dNTPs. The MTH1 protein sanitizes oxidized dNTP pools, converting 8-oxo-dGTP to 8-oxo-dGMP, to prevent incorporation of damaged bases during DNA replication. MTH1 overexpression reverses the mutator phenotype caused by mismatch repair defects and prevents Ras-induced senescence by suppressing the overall level of DNA damage. These data suggest that a majority of damage in cancer cells occur on the free dNTP pool and that this need sanitation for cancer cell survival. Here we show that cancer cells are dependent on MTH1 activity for survival, due to the effects of MTH1 in preventing incorporation of oxidized dNTPs into DNA to avoid ATM and p53 mediated apoptosis. As MTH1-/- mice are viable and MTH1 is not required for survival of non-transformed cells, targeting MTH1 may selectively cause DNA damage to cancer cells. We validate MTH1 as an anti-cancer target in vivo and describe small molecules, TH287 and TH588 that potently and selectively inhibit MTH1. Protein co-crystal structures demonstrate that the compounds bind as inhibitors in the enzymatic pocket of MTH1. These first-in-class inhibitors of the Nudix hydrolase family cause increased incorporation of oxidized dNTPs in cells subject to high ROS levels, causing DNA damage and cytotoxicity to cancer cells. This study exemplifies a new general therapeutic approach to convert oxidative stress to cytotoxic DNA damage and cancer cell death. Here, I will present the progression of MTH1 inhibitors from pre-clinical development into early clinical trials. References: Gad et al 2014 Nature. 508(7495):215-21. Citation Format: Thomas Helleday. Poisoning cancer with oxidized nucleotides by targeting MTH1 [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference on DNA Repair: Tumor Development and Therapeutic Response; 2016 Nov 2-5; Montreal, QC, Canada. Philadelphia (PA): AACR; Mol Cancer Res 2017;15(4_Suppl):Abstract nr IA12.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».