Abstract B31: Poly(ADP-ribose) Polymerase 1 as a novel target for alpha-particle therapy in high-risk neuroblastoma
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Introduction: Poly(ADP-ribose) Polymerase 1 (PARP-1) is the second most abundant nuclear protein next to histones and offers a unique target for the delivery of alpha emitting radionuclides directly to chromatin maximizing radiobiological effects. Alpha emitting radionuclides decay through the emission of a high linear energy transfer alpha particle that travels only 50-70 µM. This results in dense ionizations over the alpha particle track length, causing high levels of DNA double strand breaks. High-risk neuroblastoma is a deadly pediatric malignancy that overexpresses PARP-1 and approximately 80% of patients succumb to their disease. By utilizing the overexpression of PARP-1 we aim to selectively target high-risk neuroblastomas for the delivery of alpha particles to induce irreparable DNA damage and subsequent cell death. Methods: Astatine-211 was produced on a JSW BC3015 cyclotron at 28.5 MeV via the Bi-209(α,2n)At-211 nuclear reaction. Astatine-211 was isolated by dry distillation and radiochemically functionalized onto a small molecule PARP inhibitor to afford 211At-MM4. Using a panel of neuroblastoma cell lines, the pharmacology and cytotoxicity of 211At-MM4 was evaluated in vitro. Next, protein analysis was performed by Western to evaluate expression of classical and alternative non-homologous end joining proteins. In addition, PARP-1 expression and DNA damage were assessed in response to therapy. Furthermore, in vivo therapy studies with PET/CT imaging of PARP-1 were performed to assess therapeutic potential and predictive capabilities of companion diagnostics. Results: IMR-05, SK-N-SH, and NLF were the most sensitive cell lines evaluated and Be-2-c was the most resistant cell line. All cell lines evaluated were high-risk neuroblastomas and baseline Western protein analysis did not reveal specific pathway dependence for classical or alternative non-homologous end joining defined by protein expression. Response to therapy showed significant increases in DNA damage measured by gH2AX. Interestingly PARP-1 expression was upregulated post therapy in the resistant cell line Be-2-c. IMR-05 was the most sensitive cell line in vitro and was translated to in vivo models where therapeutic efficacy was shown. PET/CT imaging of PARP-1 post therapy showed low tumor uptake and was indicative of response. Conclusion: 211At-MM4 is a small molecule PARP inhibitor functionalized with an alpha emitting radionuclide astatine-211 that can effectively deliver alpha-particles to the nucleus of cancer cells. The neuroblastoma cell lines evaluated showed differential sensitivities and in vitro results translated into in vivo models. Furthermore we have characterized a novel therapy for high-risk neuroblastoma and aim for future clinical translation. Citation Format: Mehran Makvandi, Catherine Hou, Kuiying Xu, Redmond-Craig Anderson, Samuel Ander-Effron, Robert H. Mach, John M. Maris, Daniel A. Pryma. Poly(ADP-ribose) Polymerase 1 as a novel target for alpha-particle therapy in high-risk neuroblastoma [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference on DNA Repair: Tumor Development and Therapeutic Response; 2016 Nov 2-5; Montreal, QC, Canada. Philadelphia (PA): AACR; Mol Cancer Res 2017;15(4_Suppl):Abstract nr B31.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».