Abstract 544: Extracellular Heat Shock Protein 27 Inhibits Foam Cell Formation by Targeting Scavenger Receptor-A in the Vessel Wall
Notice bibliographique
Résumé
Background: We showed that injection of recombinant heat shock protein 27 (rHSP27) into ApoE -/- mice reduces atherosclerosis lesions and total serum cholesterol levels. Extracellular HSP27 also interacts with scavenger receptor (SR)-A and inhibits acLDL uptake in macrophages, but the role of SR-A in HSP27 atheroprotection remains unclear. Purpose: To elucidate the mechanism of HSP27 atheroprotection by exploring if the presence of SR-A is required to facilitate its salutary effects. Methods/Results: rHSP27 treatment of bone-marrow derived macrophages from ApoE -/- mice reduced acLDL uptake (38%, p<0.05) using flow cytometry - effects not observed (p=0.171) in cells from ApoE -/- SR-A -/- mice. rHSP27 reduced acLDL binding (38%, p<0.01) and uptake (34%, p<0.01) in THP-1 macrophages associated with downregulation of SR-A transcript (46%, p<0.01) and total protein levels (63%, p<0.001). Flow cytometry and confocal microscopy revealed reduction in SR-A expression at the cell surface. To explore the signaling involved, NF-kB activation was assessed in THP-1 cells stably transfected with an NF-kB reporter. rHSP27 increased NF-kB activity (7 fold, p<0.001) and induced translocation of the NF-kB p65 subunit from the cytosol to the nucleus - effects that were inhibited (p<0.05) by the NF-kB antagonist, BAY. Addition of BAY inhibited the effect of rHSP27 on SR-A gene and protein expression and acLDL uptake (p<0.05). To explore the importance of SR-A in HSP27 atheroprotection, rHSP25 (mouse homologue) or PBS was administered to ApoE -/- and ApoE -/- SR-A -/- mice for 3 weeks on a high fat diet. Treatment of ApoE -/- mice revealed reductions of en face aortic lesions (39%, p<0.001), SR-A expression in the intima, and total serum cholesterol levels (32%, p<0.01). In the absence of SR-A, HSP27 atheroprotection was abolished (p=0.79) despite similar decreases in serum cholesterol levels (25%, p<0.05). Conclusions: Extracellular HSP27 inhibits foam cells by downregulating SR-A expression via an NF-κB-dependent mechanism. HSP27 atheroprotection requires the presence of SR-A expression in vivo. In the absence of SR-A, loss of atheroprotection occurs despite reductions in total serum cholesterol levels, suggesting SR-A as a novel target for HSP27 in the vessel wall.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».