Impact of genetic and nutritional disturbances in one-carbon metabolism on brain function and structure in mice
Notice bibliographique
Résumé
L'homocystinurie peut être due à un déficit des enzymes 5,10-méthylène tétrahydrofolate réductase (MTHFR) ou methionine synthase réductase (MTRR). Les patients peuvent manifester des symptômes neurologiques tels que retard mental, développement tardif, anomalies motrices et atrophie cérébrale. Au niveau biochimique, on observe une activité enzymatique réduite, une hyperhomocystéinémie et un taux sérologique moindre d'acide folique, de méthionine et de S-adénosylméthionine (SAM). Nous avons étudié des souris dont le gène Mtrr ou Mthfr est inactivé. Les jeunes souris BALB/c Mthfr-/- ont des taux élevés d'homocystéine plasmatique et moins de SAM ainsi qu'un taux de méthylation réduit dans le cerveau. Mtrr est exprimé dans le tube neural en développement et son taux de transcription augmente dans le cerveau de souris exprimant une version dysfonctionnelle du gène. Les deux premiers objectifs de cette thèse seront d'investiguer le rôle de MTHFR et MTRR dans le cerveau des souris C57BL/6 adultes mâles. Les souris Mthfr-/- ont un taux plasmatique élevé d'homocystéine, des troubles de mémoire, des changements morphologiques de l'hippocampe, une hypométhylation de l'ADN et une altération des métabolites de la choline. L'expression de la choline acétyltransférase (ChAT) et du récepteur des glucocorticoïdes est augmentée. Nous avons noté un volume réduit du cervelet, des changements morphologiques et une fréquence plus élevée d'apoptose comme observé chez les jeunes souris BALB/c Mthfr-/-. La distribution des métabolites de la choline est aussi altérée.Pour les souris dont l'expression de MTRR est atténuée, on observe des concentrations plasmatiques d'homocystéine légèrement élevées, des troubles de mémoire à court-terme, une démarche modifiée, des changements de comportement accompagnés d'une hypométhylation de l'ADN dans l'hippocampe et le cervelet ainsi qu'un hippocampe à volume réduit. Des changements du métabolisme de la choline sont observés dans l'hippocampe, le cervelet, le foie et le plasma. L'apport maternel en MTHFR, acide folique et choline est primordial pour le développement du cerveau durant la période fœtale et néonatale. Les derniers objectifs de cette thèse seront d'analyser les effets d'un déficit maternel en MTHFR, acide folique et choline sur le fonctionnement et la structure du cerveau des souris Mthfr+/+ de la génération F1, âgées de 3 semaines. Un déficit maternel en MTHFR cause un trouble de mémoire à court terme et des problèmes moteurs chez ces souris F1. Ces changements peuvent être dus à la concentration plasmatique maternelle élevée en homocystéine et l'augmentation de l'apoptose dans le cervelet et l'hippocampe des souris F1. Les mères dont l'apport en acide folique ou en choline est insuffisant ont des rejetons F1 Mthfr+/+ ayant des troubles de mémoire à court terme. On observe aussi plus d'apoptose, une perturbation des métabolites de la choline et une augmentation de l'expression de ChAT dans le cervelet et l'hippocampe. La génération F1 Mthfr+/+ présente des troubles moteurs ou des changements de comportement si l'alimentation de la mère était pauvre en choline ou en acide folique, respectivement. Ces résultats suggèrent que MTHFR, MTRR, l'acide folique et la choline maternels sont primordiaux pour le développement du cerveau, sa maturation et son fonctionnement.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».