Abstract 452: Detailed Characterization of the Role of the Epidermal Growth Factor Precursor Homology Domain A of the Low-density Lipoprotein Receptor in Proprotein Convertase Subtilisin/kexin-type 9 Binding
Notice bibliographique
Résumé
Proprotein convertase subtilisin/kexin-type 9 (PCSK9) promotes the LDL receptor (LDLR) degradation, thereby preventing clearance of LDL-C levels and playing a central regulatory role in cholesterol homeostasis. PCSK9 interacts with the LDLR at the cell surface and binds the receptor with a much higher affinity at the acidic environment of the endosome. Consequently, the receptor traffics from the endosome to the lysosome for degradation, rather than being recycled. Previously, we have shown that the epidermal growth factor precursor homology domain A (EGF-A) of the LDLR is critical for PCSK9 binding at the cell surface (pH7.4) and that leucine at the position 318 in the EGF-A is critical for PCSK9 binding. Here, we further characterized the role of EGF-A in the binding of PCSK9 to the LDLR in more details. We found that mutation of Asp299 to Val or Arg329 to Pro in the EGF-A significantly reduced PCSK9 binding at pH 7.4. In addition, we observed that deletion of EGF-A significantly reduced PCSK9 binding at the acidic endosomal environment (pH 6.0) and that PCSK9 bound to purified recombinant EGF-A in a pH-dependent manner with a stronger binding at pH6.0. However, mutation of Leu318 to Arg or His306 to Tyr that dramatically enhanced PCSK9 binding at pH7.4 had no significant effect on the binding of PCSK9 to the LDLR at pH6.0. Thus, our findings demonstrate that EGF-A of the LDLR plays an important role in PCSK9 binding at the cell surface (pH 7.4) and the endosomal environment (pH6.0). Our data also indicate that different amino acid residues in EGF-A are involved in PCSK9 binding to the LDLR at the cell surface and in the endosome.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».