Abstract 30: Leveraging the Innate Immunity Pathway for Transdifferentiation of Fibroblasts to Endothelial Cells
Notice bibliographique
Résumé
Background Cell-based approaches to regenerate the endothelium holds promise, with one such candidate source being induced pluripotent stem cells (iPSCs). We have investigated the potential of endothelial cells (ECs) derived from iPSCs to promote the perfusion of ischemic tissue in a murine model of peripheral artery disease (PAD). However, it may be more efficient to transdifferentiate fibroblasts to ECs directly. Recent reports have suggested that direct reprogramming to ECs is feasible, however still requires the use of viral vectors encoding transcription factors, thus making them clinically unsafe. Hypothesis We recently discovered that retroviral vectors encoding the reprogramming factors, by activating the Toll-like receptor 3 (TLR3) pathway, make nuclear reprogramming possible by increasing epigenetic plasticity and favoring an open chromatin state (Lee & Sayed et al. Cell). Based on this recognition that innate immunity favors an open chromatin state, we hypothesized that activation of TLR3, together with external microenvironmental cues that drive EC specification, might induce transdifferentiation of fibroblasts into ECs (“iECs”). Results Intriguingly, our preliminary data showed that TLR3 agonist Poly I:C, combined with exogenous endothelial growth factors, was sufficient to transdifferentiate fibroblasts into iECs (in the absence of viral vectors or transcription factors). These iECs exhibited all the characteristics of EC phenotype comparable to HMVECs including ability to form capillary-like structures and incorporating acetylated-LDL. Moreover, loss-of function studies showed that activation of TLR3 plays a role in the efficient transdifferentiation of human cells when using Poly I:C. Furthermore, iECs significantly improved limb perfusion and neovascularization in the ischemic hindlimb compared to control groups. Conclusion This study is a first step toward development of a regenerative strategy for PAD on the use of ECs derived from small molecules and growth factors without use of viral vectors encoding transcription factors. Moreover, it has allowed us to generate a small molecule strategy for therapeutic transdifferentiation that might be applied for direct reprogramming in vivo.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».