Reprogramming and Recapitulating T Cells in the Immature Immune Environment of the Neonate to Induce Transplant Tolerance
Notice bibliographique
Résumé
Introduction: Semi-allogeneic bone marrow and spleen cells (BMC/SC) induce transplant tolerance in neonatal mice whereas allogeneic BMC/SC cause lethal graft-versus-host disease (GVHD). To prevent aGVHD and induce transplant tolerance with allo-SC/BMC we reprogrammed donor/host CD4 T cells by co-stimulation blockade to preserve regulatory CD4 T cells while recapitulating depleted donor/host CD8 T cells. Methods: C3H (H-2k) neonatal mice were injected iv with total or depleted B6 (H-2b) GFP+ SC/BMC. CD8 T and CD49b NK cells were depleted from donor inocula using StemCell Technologies kits. In vivo neonatal host CD8 T cells were depleted (Mab 53–6.7) and donor/host CD4 T cells reprogrammed (CD154 Mab MR1). Trafficking and interactions of injected cells were monitored by microscopy. Tolerance induction was assessed by transplanting treated mice as adults with donor-type hearts. Results: Neonatal mice injected with GFP+ allo-SC/BMC developed aGVHD, with diarrhea, reduced growth and early death. GFP+ cells proliferated and spread throughout injected mice indicating systemic inflammation. Depletion of donor/host CD8 T cells together with co-stimulation blockade of donor/host CD4 T cells (CD154) resulted in GFP signal being reduced and restricted to lymphoid organs (day 6). High resolution microscopy showed donor T and B cells positioned respectively in PALS and follicular regions of host spleen; lack of Ki67 immunostaining indicated many donor cells were not proliferating. Donor DC were detected in host thymus (day 6) suggesting a possible role in central tolerance. Donor-type B6 hearts transplanted into neonatally-treated adult C3H mice (n=5) (CD8 depleted/CD4 co-stimulation blockade) all continued to beat at 100 days post-transplant, 3 grafts with maximal strength and 2 grafts with diminished strength. In untreated control mice (n=3) donor-type hearts stopped beating by day 10. H&E staining of a strongly beating B6 heart graft at 100 days showed undamaged cardiomyocytes with little if any cellular infiltrate and absence of macrophages and T cells by immunostaining. Conclusion: Reprograming CD4 T cells while depleting/recapitulating CD8 T cells in allo-SC/BMC treated neonates leads to 100% cardiac allograft survival at 100days; low beat scores in 2/5 grafts suggests further optimization is required. These findings provide insight into robust tolerance induction in neonates. This project was supported with funding from the Canadian Institutes for Health Research and the Gordon English family.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».