HGG-02. DIANHYDROGALACTITOL (VAL-083) OVERCOMES MGMT- AND P53-MEDIATED CHEMO-RESISTANCE AND DISPLAYS SYNERGY WITH TOPOISOMERASE INHIBITORS
Notice bibliographique
Résumé
The mortality rate of pediatric CNS cancer has not decreased as other pediatric cancers, and high-grade gliomas (HGG) are the main cause of death in children with brain tumors. Children with HGG have few therapeutic options and 5-year survival is less than 20%. Relapsed HGG have a uniformly fatal outcome despite all available treatments. The standard treatment for HGG is surgery followed by radiotherapy and temozolomide (TMZ) although the efficacy of TMZ in children is negligible. DNA repair protein O6-Methyl-Guanine-DNA-MethylTransferase (MGMT) is expressed in most pediatric HGG and expression is correlated with resistance to TMZ and nitrosoureas and dismal prognosis. VAL-083 is a bi-functional alkylating agent that readily crosses the blood-brain barrier and has demonstrated activity in pediatric brain tumors as well as a favorable safety profile in prior NCI-sponsored clinical trials. VAL-083 induces interstrand cross-links at guanine-N7 causing DNA double-strand breaks and cancer cell death. VAL-083 overcomes TMZ-resistance and is equally active against GBM cancer stem cells (CSCs) and non-CSCs independent of MGMT status, in vitro. We recently showed that VAL-083 leads to irreversible S/G2-phase cell cycle arrest and persistent activation of the homologous recombination DNA repair pathway. This mechanism-of-action of VAL-083 suggests the potential for synergy with topoisomerase inhibitors (TOPi), commonly used in the treatment of pediatric HGG, which require cancer cells to be in S-phase for optimal efficacy. Here, VAL-083 cytotoxicity and DNA damage-response was evaluated in SF188, Med8a, A549 and PC3 cell-lines. We report strong activity in p53-mutated Med8a and SF188 cells known to be radio- and chemo-resistant. Further, we report synergy between VAL-083 and both topoisomerase I and II inhibitors (camptothecin and etoposide) in both A549 and PC3 cell-lines. Our results support a distinct anti-cancer mechanism for VAL-083 compared to standard HGG chemotherapy, resulting in the ability to overcome chemo-resistance and exhibiting synergy with TOPi.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».