Quantitative Structure – Pharmacokinetic Relationships for Plasma Clearance of Basic Drugs with Consideration of the Major Elimination Pathway
Notice bibliographique
Résumé
PURPOSE: The success of a new drug candidate is determined not only by its efficacy and safety, but also by proper pharmacokinetic behavior. The early prediction of pharmacokinetic parameters could save time and resources and accelerate drug development process. Plasma clearance (CL) is one of the key determinants of drug dosing regimen. The aim of the study is development of quantitative structure - pharmacokinetics relationships (QSPkRs) for the CL. METHODS: A dataset consisted of 263 basic drugs, which chemical structures were described by 154 descriptors. Genetic algorithm, stepwise regression and multiple linear regression were used for variable selection and model development. Predictive ability of the models was assessed by internal and external validation. Results. A number of significant QSPkR models for the CL were derived with respect to the primary elimination pathway (renal excretion, metabolism, or CYP3A4 mediated biotransformation), as well for the unbound clearance (CLu). The models were able to predict 52 - 80% of the drugs from external validation sets within the 2-fold error of the experimental values with geometric mean fold error 1.57 - 2.00. CONCLUSIONS: Plasma protein binding was the major restrictive factor for the CL of drugs, primarily cleared by metabolism. The clearance was favored by lipophilicity and several structural features like OH-groups, aromatic rings, large hydrophobic centers, aliphatic groups, connected with electro-negative atoms, and non-substituted aromatic C-atoms. The presence of Cl-atoms and abundance of 6-member aromatic rings or fused rings had negative effect. The presence of ether O-atoms contributed negatively to the CL of both metabolism and renally excreted drugs, and urine excretion was favored by the presence of 3-valence N-atoms. These findings give insight on the main structural features governing plasma CL of basic drugs and could serve as a guide for lead optimization in the drug development process. This article is open to POST-PUBLICATION REVIEW. Registered readers (see "For Readers") may comment by clicking on ABSTRACT on the issue's contents page.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,005 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,002 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».