MEDU-50. TRANSCRIPTIONAL REGULATION OF THE HOMEOBOX GENES CRX AND OTX2 - IMPLICATIONS FOR MEDULLOBLASTOMA GROUP 3
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Generation of disease-specific models and development of new treatments for non-WNT/non-SHH medulloblastomas (MB) is an urgent need. Group 3 MB is characterized by amplifications of MYC and/or OTX2. Furthermore, transcriptional profiling of group 3 MB shows dysregulation of GABAergic and/or photoreceptor gene expression. The distalless/DLX homeobox genes are required for regulation of GABAergic interneuron differentiation and migration. Furthermore, in the retinas of the Dlx1/Dlx2 double knockout (DKO) mouse, which die at birth, there is marked upregulation of the cone rod homeobox, Crx, as well as the related orthodenticle homeobox gene, Otx2. Moreover, OTX2 activates Crx expression. Otx2 is expressed in three domains of the developing central nervous system (CNS): at the hindbrain/midbrain boundary, the forebrain and retina. METHODS/RESULTS: Using chromatin immunoprecipitation (ChIP) of wild-type mouse embryonic retinas and a specific antibody to DLX2, we have identified regions within regulatory elements of the Crx and Otx2 promoters, respectively. DLX2 protein:Crx/Otx2 DNA binding specificity was confirmed by mobility shift assays, including supershifts using the DLX2 antibody, as well as through site-directed mutagenesis of candidate homeodomain DNA binding motifs. Reporter gene assays demonstrated repression of Crx and/or Otx2 expression when co-transfected with Dlx2 expression constructs in vitro. De-repression of CRX and/or OTX2 expression was confirmed in the Dlx1/Dlx2 DKO in vivo. In addition, crossing of a Crx lacZ reporter mouse with the Dlx1/Dlx2 DKO showed increased lacZ expression in the retinas of the reporter mouse with concurrent loss of of Dlx1 and Dlx2 function. CONCLUSIONS: DLX2 directly binds to both Crx and Otx2 promoters in the embryonic retina and represses expression of Crx and Otx2. We are exploring other upstream transcriptional regulators of OTX2 in the developing CNS towards the development of a group 3 MB mouse model for testing novel therapeutic approaches for children with an intermediate to poor prognosis.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».