TRTH-29. CONTEXT-SPECIFIC TUMOR SUPPRESSIVE FUNCTION OF THE CANONICAL WNT PATHWAY IN PEDIATRIC MEDULLOBLASTOMA HIGHLIGHTS A THERAPEUTIC STRATEGY FOR TREATMENT-REFRACTORY SUBGROUPS
Notice bibliographique
Résumé
Current molecular subgroups of childhood medulloblastoma (MB) recognize distinct disease entities of which activated Wnt signaling is associated with a distinct subgroup and the best overall outcome. In contrast, non-Wnt MBs are characterized by metastatic disease, increased rate of recurrence, and poor overall survivorship. Given the excellent clinical outcome in Wnt-driven MB, we aimed to convert treatment-resistant MB subgroups 3 and 4 into an ostensibly benign tumor. Activated Wnt signaling by way of Wnt agonists decreased in vitro self-renewal of primary MB cells. Comparative RNA-sequencing of control and transgenic lines containing a stabilized beta-catenin mutant demonstrated a reduction in self-renewal genes following beta-catenin overexpression, including Sox2 and Bmi1. In order to validate the therapy-sensitive nature of Wnt-activated cells, we developed stable human Group 3 and 4 patient-derived lines containing a 7XTOPFlash reporter to determine the presence of endogenous Wnt signaling. Rare subclonal Wnt-active cells demonstrated a reduced self-renewal and tumor-initiating capacity through in vivo limiting dilution assays when compared to bulk Wnt-inactive cells from Group 3 and 4 MBs. The therapeutic relevance of these findings were demonstrated with an in vivo survival advantage in mice with orthotopic injections of cells containing stabilized beta-catenin overexpression or endogenous Wnt-active cells. Resulting xenograft tumors were smaller in size, maintained a lower rate of proliferation, and reduction in MB self-renewal genes. To develop a rationale clinical therapeutic, we used a novel substrate-competitive peptide inhibitor for GSK. Treatment with our peptide inhibitor showed a significant reduction in tumor burden and metastatic disease with a corresponding increase in survival of patient-derived Group 3 and 4 tumors that were otherwise treatment-resistant. Our work establishes activated Wnt signaling as a novel treatment paradigm in childhood MB, identifies a rationale therapeutic approach for recurrent MB, and provides evidence for the context-specific tumor suppressive function of the canonical Wnt pathway.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».