Refining the accuracy of validated target identification through coding variant fine-mapping in type 2 diabetes
Notice bibliographique
Résumé
Identification of coding variant associations for complex diseases offers a direct route to biological insight, but is dependent on appropriate inference concerning the causal impact of those variants on disease risk. We aggregated coding variant data for 81,412 type 2 diabetes (T2D) cases and 370,832 controls of diverse ancestry, identifying 40 distinct coding variant association signals (at 38 loci) reaching significance ( p <2.2×10 −7 ). Of these, 16 represent novel associations mapping outside known genome-wide association study (GWAS) signals. We make two important observations. First, despite a threefold increase in sample size over previous efforts, only five of the 40 signals are driven by variants with minor allele frequency <5%, and we find no evidence for low-frequency variants with allelic odds ratio >1.29. Second, we used GWAS data from 50,160 T2D cases and 465,272 controls of European ancestry to fine-map these associated coding variants in their regional context, with and without additional weighting to account for the global enrichment of complex trait association signals in coding exons. At the 37 signals for which we attempted fine-mapping, we demonstrate convincing support (posterior probability >80% under the “annotation-weighted” model) that coding variants are causal for the association at 16 (including novel signals involving POC5 p.His36Arg, ANKH p.Arg187Gln, WSCD2 p.Thr113Ile, PLCB3 p.Ser778Leu, and PNPLA3 p.Ile148Met). However, at 13 of the 37 loci, the associated coding variants represent “false leads” and naïve analysis could have led to an erroneous inference regarding the effector transcript mediating the signal. Accurate identification of validated targets is dependent on correct specification of the contribution of coding and non-coding mediated mechanisms at associated loci.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,004 | 0,008 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,002 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,002 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».