MO002APABETALONE (RVX-208) IMPACTS KEY BIOMARKERS AND PATHWAYS ASSOCIATED WITH CHRONIC KIDNEY DISEASE IN PATIENTS WITH SEVERE RENAL IMPAIRMENT
Notice bibliographique
Résumé
INTRODUCTION AND AIMS: Chronic kidney disease (CKD) is associated with a progressive loss of renal function and a high risk of cardiovascular complications that lead to unfavorable outcomes in nearly half of patients. Apabetalone is a first-in-class orally active bromodomain and extraterminal domain inhibitor (BETi) associated with a reduction in major adverse cardiac events in phase 2 clinical trials in patients with cardiovascular disease (CVD). Here, apabetalone was studied in a phase 1, open-label, parallel group study to examine single dose pharmacokinetics (PK) and levels of CKD markers in patients with impaired renal function. METHODS: Eight subjects with stage 4 CKD not on dialysis (mean eGFR=20 ml/min/1.73m2) and eight age-, gender-, and BMI-matched subjects (mean eGFR=78.5 ml/min/1.73m2) received a single 100 mg oral dose of apabetalone. Plasma samples from participants were collected at multiple time points over a period of 48 hours for PK analysis and at 12 hours post dose for proteomic analysis using the SOMAscan® 1.3K platform. Proteomics data were analysed with Ingenuity® Pathway Analysis (IPA) software to identify the top pathways dysregulated in CKD patients compared to healthy subjects, and the effect of apabetalone treatment on those pathways. RESULTS: PK parameters, including mean Cmax, AUClast, and t½, were similar in healthy subjects and CKD patients, with median tmax at 4h in both groups. At baseline, plasma proteomics showed enrichment of markers known to correlate with disease progression in CKD patients, as compared to matched controls, including cystatin C and β2 microglobulin (3-fold and 5-fold enrichment, respectively, p<0.001). Accordingly, pathway analysis of CKD plasma proteome at baseline confirmed an upregulation of pathways known to be activated in CKD such as the inflammatory response, immune response, thrombosis, calcification and oxidative stress, compared to controls. These pathways were robustly and highly significantly downregulated in CKD patients by apabetalone at 12h post dose. Apabetalone treatment also downregulated the abundance of circulating CKD biomarkers involved in vascular inflammation, endothelial dysfunction, acute phase response, coagulation and vascular calcification, including IL-6, TNFα, IL-1, ICAM-1, VCAM-1, CRP, plasminogen activator inhibitor-1 and osteopontin (p<0.05). CONCLUSIONS: In stage 4 CKD patients, a single oral dose of apabetalone rapidly reduces circulating markers and molecular pathways linked to progression of renal disease and accompanying CVD complications. The potential long term impact of apabetalone on biomarkers, renal function and CVD outcomes in patients with impaired kidney function is currently being studied in a subpopulation of the phase 3 BETonMACE CVD outcomes trial.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».